小胶质细胞的CD200受体在脑卒中后对突触可塑性的影响文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、立项依据

脑卒中是一类脑血液循环障碍性疾病，因其高发病率、 高病死率、 高致残率及严格的治疗时间窗限制，已成为危害人类健康的三大杀手之一。脑卒中分为出血性和缺血性两大类，其中缺血性脑卒中约占所有脑卒中的 60%~80%[1]。有研究统计，在中国每年发生脑中风的患者多达数百万，且大部分患者丧失劳动能力并存在生活无法自理现象[2]。然而，临床上对于脑卒中的治疗仍缺乏有效的治疗药物和治疗手段。目前唯一被FDA批准治疗急性缺血性脑中风的药物只有重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA) [3]。但是由于其严格的时间窗及出血副反应的限制，仅 3%~5%的缺血性脑卒中患者能够得到有效的治疗[4]。因此，脑卒中后功能恢复的药物的研究有着重要的意义。

小胶质细胞是大脑中固有的免疫细胞，能对细胞外信号作出反应，通过吞噬清除细胞碎片和有毒物质，维持中枢神经系统（CNS）的正常细胞稳态[5]。当脑部出现感染，炎症，创伤，局部缺血和神经性病变时，小神经胶质细胞将迅速响应并从静息状态转变为活跃的阿米巴样[6]。研究显示，在病菌感染、阿尔兹海默症、帕金森综合症等情况下都存在小胶质细胞的激活[7]。有动物实验证明，小胶质细胞在脑缺血损伤后开始活化，于损伤后2d达到高峰 [8]。小胶质细胞激活后一般分为两种表型：M1和M2型。其中M1型为促炎表型会产生大量的促炎因子以及氧化代谢物，而M2型为抑炎表型产生抑炎因子参与抑制炎症、组织修复和促进伤口愈合相关进程[9-10]。最近有研究显示，脑损伤后小胶质细胞在早期阶段呈现M2表型，在损伤约5d后达到峰值，并在缺血性中风和创伤性脑损伤的损伤部位处逐渐转化为M1表型[11]。我们可以发现，小胶质细胞可接受治疗和干预的时间窗更长，具有作为治疗手段的潜质。

脑缺血发生后，小胶质细胞的适度激活可以释放炎症抑制因子减轻炎症反应，还可以通过释放神经营养因子维持神经损伤后的神经元完整性。但小胶质细胞过度激活后会释放促炎因子、趋化因子、过氧化物和一氧化氮等进一步对脑组织造成进一步损伤。另外，实验证明，坏死细胞会释放ATP、UTP等危险相关信号因子（DAMPs）[12]。它们所引发的吞噬作用虽然可以清除损伤细胞，但也会引起小胶质细胞吞噬活细胞或产生神经毒性物质而促进细胞死亡。体外研究显示，将神经元与被促炎因子刺激的小胶质细胞共培养，神经元存活减少；促炎因子刺激小胶质细胞后，取其培养介质，加入到神经元培养基中，同样引起神经元存活减少。有文献报道被激活的小胶质细胞释放出某些细胞因子，如超氧化物、一氧化氮和肿瘤坏死因子TNF-alpha;，促进损伤后炎症反应，引发神经元的凋亡[13]。另一方面，P2Y12可以在损伤条件下介导小胶质细胞趋化性。有研究敲除P2Y12或使其受氯吡格雷抑制，可以降低小胶质细胞向损伤区域的迁移，并且可以减轻脑缺血情况[14]。 Yrjanheikki等应用米诺环素抑制小胶质细胞的活化和增殖，可以显著减弱抗脑缺血情况 [15]。由此可知，靶向抑制小胶质细胞的过度激活可以减轻损伤区域的炎症反应，以促进中风后功能恢复。

在中枢神经系统中，CD200是一种广泛表达的表面糖蛋白，而其受体(CD200R1)则只在小胶质细胞上表达[16]。CD200与其受体CD200R1的相互作用在维持小胶质细胞处静息状态中发挥重要作用[17]。此前已有研究显示CD200R1的激活可以抑制小胶质细胞的活化[18]。与野生型动物相比，CD200缺陷小鼠在诱导自身免疫性脑炎后，体内活化的小胶质细胞和巨噬细胞数量明显增多 [19]。CD200-CD200R信号传导障碍也会加剧6-OHDA诱导的帕金森(PD)大鼠模型中的小胶质细胞激活和多巴胺能神经变性[20]。而鞘内注射CD200R1激动剂CD200Fc可非常迅速地抑制与神经胶质激活和神经性疼痛发展相关的神经炎症反应[21]。

突触可塑性在脑卒中康复中有着重要的作用。目前很多研究显示，促进大脑可塑性可以增强脑卒中的恢复[22]。研究显示，直接刺激周围神经系统或中枢神经系统的电疗法或磁脉冲治疗方法可增强卒中康复期间的神经可塑性[23]，并改善康复运动效果[24]。另外，研究人员使用 TMS 和功能性磁共振检测到卒中后大脑神经功能和可塑性变化，并发现大脑可塑性的提高通常对卒中后运动功能的恢复具有积极影响[25-26]。Cox等人的研究发现，在老年大鼠海马中注射CD200R1激动剂CD200Fc可以有效抑制小胶质细胞的激活以及改善因为小胶质细胞激活产生的穿孔通路 - 颗粒细胞突触中的长时程增强（LTP）的下降[27]。由此可见，CD200R的激活对突触功能有着积极的影响。

综上，我们可以发现小胶质细胞在缺血性脑卒中过程中发挥重要作用，而小胶质细胞上CD200受体（CD200R1）的激活能明显改善神经退行性疾病中的运动感觉认知功能。在脑卒中的恢复中，突触可塑性的增强可以促进功能的恢复。虽然目前针对CD200受体的激活对脑卒中的作用有一些报道，但其对于突触可塑性的影响尚无报道。

本课题旨在研究大鼠脑卒中后激动CD200R对突触可塑性的影响；为开发安全有效的神经保护性治疗药物提供一些新的思路。

二：研究内容和技术手段