天然产物Amorfrutin C的全合成研究文献综述

开题报告内容：

天然产物Amorfrutin C的全合成和衍生化研究

一、课题的研究背景

癌症一直是人类很关心的社会健康问题之一。目前癌症已成为世界第二大致死疾病。根据联合国健康组织发布的《2014癌症报告》，2012年全世界一共有141万新病例，并且有82万与癌症相关的死亡病例[1]。虽然在最近几十年医药产业的发展迅速，有很多强效低毒的化疗药上市，但药物的选择性和越来越多的耐药性问题仍然是一个很大的问题。这就促使药物化学工作者研究发现新结构和基于新靶点的化疗药物。

目前，合成药物开发费用激增，周期延长、成功率大幅下降，其开发难度越来越大。所以越来越多的药物化学工作人员将新药开发的目光关注到天然产物上。在自然界中，经过长期的自然选择和优化，天然产物往往具有独特的结构和与特定靶标结合的能力，有些可以直接作为药物用于疾病的治疗，如喜树碱和紫杉醇等。然而，天然产物直接作为药物的劣势也很明显。主要因为：一、有些药用活性分子的含量极少，且药用部位必须进行破坏性采收，完全依赖提取几乎不可能；二、天然产物本身手性中心多，稠合环、桥环、螺环较多，使得大部分天然产物合成到工业生产难度很大；三、有些天然产物由于其本身结构原因，其药物代谢动力学参数难以让人满意，如水溶性差，难以为人体所吸收利用等。针对天然产物提取和需求不平衡的问题，天然产物的全合成应运而生[2]。天然产物全合成从简单的原料出发，运用高效便捷、高选择性、不对称催化等合成策略，从而化学合成出源自植物、动物或微生物等的有机化合物的目标分子，是有机化学和药物化学中发展最为活跃的研究方向之一。这方面的研究极大的推动了有机化学新方法、新反应的发展以及新理论、新概念的深入研究[3]。天然产物全合成也是发现和发展新功能物质的重要途径，如有机探针分子和染料敏化剂等。由于一些天然产物合成困难或代谢性质不令人满意，对于天然产物的衍生化和构效关系的研究就显得尤为重要。以一些有活性的天然产物作为先导化合物，对其进行结构修饰、结构简化，从而开发出结构新颖，活性好，符合治疗要求的新药，是一个很有发展前途的研究方向。譬如青蒿素，结构修饰得到了抗疟效果更好的青蒿素琥珀酸酯和蒿甲醚，疗效比青蒿素高5倍，且降低了毒性。综上所述，天然产物的合成和衍生化研究在医药健康、生命、材料等科学领域具有广阔的应用前景。

豆科甘草属植物Glycyrrhiza foetida Desf. 是一种多年生草本植物，广泛分布于西班牙南部和非洲西北部，在当地传统医学中用作食品和药物添加剂用于治疗肺部疾病[4]。从该植物中提取出的Amorfrutin类化合物具有广泛的生物活性。

2012年，Weidner等人详细报道了详细报道了Amorfrutin A的PPAR-gamma; 激动作用，该靶点可用来治疗II型糖尿病[4]；2015年，Fuhr等人报道了Amorfrutin A具有很强的抗炎活性[5]；2015年，Choi等人报道了Amorfrutin A (1)和Amorfrutin B (2) 以人3-磷酸甘油醛脱氢酶作为靶点，可起到免疫调节的作用[6]。

图1：分离出的Amorfrutin类天然产物

表1：Amorfrutin B (2)，Amorfrutin C (3)和5-FU对不同癌细胞株活性对比

2016年，Weidner课题组报道出了一个新的Amorfrutin类似物Amorfrutin C (3)，与提到的其他Amorfrutin类化合物不同，此次分离的Amorfrutin C具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性[7]。经过初步的活性研究，Weidner等人发现Amorfrutin C对于肿瘤HT-29细胞株具有明显的促凋亡效果，包括激活caspase、DNA分解、PARP裂解和活性氧生成。进一步的研究发现Amorfrutin C可通过诱导线粒体膜去极化抑制线粒体聚集，并且可使线粒体通透性转换孔打开，从而使得线粒体氧耗上升和外环境酸化。

二、课题的研究思路

2.1对于Amorfrutin C 全合成的研究

到目前为止（2017.04.13），对于Amorfrutin合成的报道仅有一篇专利[8]。在该专利中，2,4-二羟基苯甲酸骨架的构建是通过LDA介导的一连串亲核合环反应。但是该反应对于水分的要求极其严格，要求在反应之前先将原料5经共沸除水后再进行合环反应，极大的限制了工业上大规模生产。所以我们希望发展一个较为简便的全合成方法。

三、课题的设计路线和实验方案

3.1 Amorfrutin C 全合成路线设计

图4：Amorfrutin C全合成路线设计

四、研究内容和实验条件

4.1 研究内容

本课题拟在对天然产物Amorfrutin C的全合成基础之上，对Amorfrutin C分子进行进一步构效关系的研究，以期得到一系列药效和代谢更好的抗癌小分子，对进一步结构改造打下基础。

4.2 实验条件

4.2.1 齐全的仪器设备：本课题依托中国药科大学药学国家一级学科，药物化学国家重点学科，中国药科大学药物化学教研室以及天然药物活性组分和药效国家重点实验室。课题组实验室仪器齐全，拥有有机合成所需的各种低温高温反应设备和高效液相等分析仪器。中国药科大学药物化学国家重点学科和理化测试中心拥有500兆和300兆核磁共振，LC-MS，高分辨质谱仪等结构分析所需的大型测试仪器。

4.2.2 完备的数据库资源：中国药科大学已购买Scifinder使用权，拥有ACS，Wiley，RSC和Sciencedirect网络版使用权，文献资源丰富，特别是在化学学科最新文献的研读和调研方面十分便利，给本课题的顺利实施提供强力保障。

参考文献

[1]Stewart, B.W.; Wild, C.P. World Cancer Report 2014. International Agency for Research on Cancer: France, 2014.

[2]马大为,谢卫青. 天然产物全合成来自大自然的机遇和挑战[J]. 世界科学,2014,(08):51-52.

[3]涂永强. 天然产物全合成领域研究态势分析[J]. 科学观察,2012,(03):59-63.

[4] Weidner, C; deGroot, J.C; Prasad A; et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2012, 109, (19), 7257-7262.

[5] Luise F; Morten R; Annabell P, et al, J. Nat. Prod., 2015, 78(5), 11601164

[6] Choi HW, Tian M, Manohar M, Harraz MM, et al. PLoS ONE, 2015, 10(11): e0143447. doi:10.1371/journal.pone.0143447

[7] Weidner, C; Rousseau, M;Micikas, R.J.;et al, J. Nat. Prod. 2016, 79, 212

[8]Sauer Sascha; Weidner Christopher; Kliem Magdalena; Schroeder Frank C; Micikas Robert J, Amorfrutin Analogs As PPAR-gamma-Modulators. 2013. WO2014/177593 A1

[9] Ji, XY; Chen, JH; Zheng, GH; et al, J. Med. Chem., 2016, 59(22), 1026810284

开题报告内容：

天然产物Amorfrutin C的全合成和衍生化研究

一、课题的研究背景

癌症一直是人类很关心的社会健康问题之一。目前癌症已成为世界第二大致死疾病。根据联合国健康组织发布的《2014癌症报告》，2012年全世界一共有141万新病例，并且有82万与癌症相关的死亡病例[1]。虽然在最近几十年医药产业的发展迅速，有很多强效低毒的化疗药上市，但药物的选择性和越来越多的耐药性问题仍然是一个很大的问题。这就促使药物化学工作者研究发现新结构和基于新靶点的化疗药物。

目前，合成药物开发费用激增，周期延长、成功率大幅下降，其开发难度越来越大。所以越来越多的药物化学工作人员将新药开发的目光关注到天然产物上。在自然界中，经过长期的自然选择和优化，天然产物往往具有独特的结构和与特定靶标结合的能力，有些可以直接作为药物用于疾病的治疗，如喜树碱和紫杉醇等。然而，天然产物直接作为药物的劣势也很明显。主要因为：一、有些药用活性分子的含量极少，且药用部位必须进行破坏性采收，完全依赖提取几乎不可能；二、天然产物本身手性中心多，稠合环、桥环、螺环较多，使得大部分天然产物合成到工业生产难度很大；三、有些天然产物由于其本身结构原因，其药物代谢动力学参数难以让人满意，如水溶性差，难以为人体所吸收利用等。针对天然产物提取和需求不平衡的问题，天然产物的全合成应运而生[2]。天然产物全合成从简单的原料出发，运用高效便捷、高选择性、不对称催化等合成策略，从而化学合成出源自植物、动物或微生物等的有机化合物的目标分子，是有机化学和药物化学中发展最为活跃的研究方向之一。这方面的研究极大的推动了有机化学新方法、新反应的发展以及新理论、新概念的深入研究[3]。天然产物全合成也是发现和发展新功能物质的重要途径，如有机探针分子和染料敏化剂等。由于一些天然产物合成困难或代谢性质不令人满意，对于天然产物的衍生化和构效关系的研究就显得尤为重要。以一些有活性的天然产物作为先导化合物，对其进行结构修饰、结构简化，从而开发出结构新颖，活性好，符合治疗要求的新药，是一个很有发展前途的研究方向。譬如青蒿素，结构修饰得到了抗疟效果更好的青蒿素琥珀酸酯和蒿甲醚，疗效比青蒿素高5倍，且降低了毒性。综上所述，天然产物的合成和衍生化研究在医药健康、生命、材料等科学领域具有广阔的应用前景。

豆科甘草属植物Glycyrrhiza foetida Desf. 是一种多年生草本植物，广泛分布于西班牙南部和非洲西北部，在当地传统医学中用作食品和药物添加剂用于治疗肺部疾病[4]。从该植物中提取出的Amorfrutin类化合物具有广泛的生物活性。

2012年，Weidner等人详细报道了详细报道了Amorfrutin A的PPAR-gamma; 激动作用，该靶点可用来治疗II型糖尿病[4]；2015年，Fuhr等人报道了Amorfrutin A具有很强的抗炎活性[5]；2015年，Choi等人报道了Amorfrutin A (1)和Amorfrutin B (2) 以人3-磷酸甘油醛脱氢酶作为靶点，可起到免疫调节的作用[6]。

图1：分离出的Amorfrutin类天然产物