基于泛素蛋白酶体系统设计、合成小分子PROTACs调控AD相关蛋白水平文献综述

一、课题目的阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。

临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。

引起AD的主要原因是过度磷酸化的Tau蛋白不仅丧失了促进微管装配的功能，还会自身聚集形成大量神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），NFTs可通过多种途径损伤神经元和神经胶质细胞，具有强烈的神经毒性。

因此，阻止Tau蛋白过度磷酸化，成为了AD治疗的重要手段。

近年来，AD治疗提供了一种新的思路，即通过抑制GSK-3beta;（糖原合酶激酶3beta; Glycogen synthase kinase-3beta;）的活性从而减少Tau蛋白的过度磷酸化和Abeta;的形成。

然而，以传统的小分子激酶抑制剂调控GSK-3beta;的功能进而治疗AD，结果却未达到治疗预期。

本课题旨在设计并合成一种PROTACs分子使蛋白质泛素化来达到降解GSK-3beta;的目的，从而有效的减少Tau蛋白的磷酸化，进而减轻NFTs改善AD患者症状。

二、研究内容和手段研究内容：PROTACs分子由E3泛素链接酶的配体，连接链和GSK-3beta;的的配体组成。

因此需要寻找一种既能与靶标蛋白GSK-3beta;特异性结合，也能有合理的接入点以便连接链的引出的配体，再通过不同长度的连接链将两个配体单元相连，从而形成靶蛋白-PROTACs-E3三元复合体，加速了蛋白质的泛素化标记过程，进而使靶标蛋白降解。