基于GSK 3β/AChE双靶点抗AD抑制剂的设计、合成与活性评价文献综述

课题名称 基于GSK-3beta;/AChE双靶点抗AD抑制剂的设计、合成与活性评价课题性质 radic; 基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、课题背景：阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)又称老年痴呆症, 是大脑半球的语言、记忆和推理等智能处于受损状态而产生的一种神经退行性疾病,是老龄人口中发病率最高的疾病之一, 严重危害人类健康[1]。

研究发现, AD 主要具有以下病理特征: 神经传递基质乙酰胆碱水平的降低、beta;淀粉样蛋白 (Abeta;) 异常聚集生成的老年斑和Tau 蛋白的过度磷酸化导致的神经元纤维缠结（NFTs）。

一直以来科学家都试图通过对以上主要病理特征的深入研究, 找到AD 的病因及治疗策略[3,4]。

近年来，靶向调控Abeta;的药物被基于厚望，然而却在Ⅲ期临床屡屡碰壁。

因此，大家把目光转向了另一个与AD密切相关的靶标相关的蛋白。

研究表明，糖原合成酶-3beta; (glycogen synthase kinase-3beta;, GSK-3beta;)是Tau蛋白磷酸化过程中的限速酶，GSK-3beta;的上调会使Tau蛋白磷酸化程度加深。

同时，科学家提出了著名的胆碱能假说 (cholinergic hypothesis)表明, AD患者脑内神经传递基质乙酰胆碱水平的降低，胆碱能系统的改变与AD的认知功能的损害程度密切相关[11]。

由于AD是一种多病因疾病，单一靶点往往副作用大，因此，设计开发多靶点抗AD药物势在必行。

二、拟研究的问题：设计并合成系列GSK-3beta;/AChE双靶点抑制剂，通过活性测试不断优化，以期得到一个同时保留或者有所提升的GSK-3beta;/AChE双靶点抑制活性的最优化合物。

三、研究手段：首先，AChE抑制剂的选择：通过文献调研，Tacrine的临床应用始于1993年。