基于改善藤黄酸成药性的核-壳结构纳米制剂的研究文献综述

一、研究的问题

藤黄酸是中药藤黄树脂的主要成分，具有广谱抗肿瘤活性。大量实验研究显示，藤黄酸抗肿瘤作用具有广谱、高效、多靶点、低毒性等优势。然而，作为一种天然产物，藤黄酸具有溶解性差、稳定性差、药代动力学特征差等限制成药性的问题。利用纳米制剂包载天然产物，有可能会成为解决天然产物成药性的更有效的途径。纳米载体药物除具有低毒、高效、缓释、长效、能识别变异细胞、药物稳定性好、药物释放后的高分子载体无毒、不会长期积累在体内及副作用小等优点外, 还具有更强的定向释放能力, 是各种药物的较佳替代品^[1-5]。

在我们的研究中，我们构建了一种新型的核壳结构纳米递送系统，它采用苄基谷氨酸（BzPGA）作为核材料来包裹GA，以透明质酸（HA）通过二溴己烷接枝反式维甲酸（ATRA）构成的HA-C6-ATRA作为壳材料，采用有效可控的纳米沉淀一步法^[6]，将这些材料自组装成核壳结构纳米粒。据报道，聚谷氨酸衍生物，例如BzPGA^[7]，可以形成稳定的alpha;螺旋结构，加之侧链在外有序排列，提供了一个刚性结构^[8-10]，且苄基之间存在较强的pi;-pi;堆积力^[11]。GA也有一个很大的共轭体系，能够通过这种pi;-pi;堆积作用被包载进BzPGA中，这相比那些普通的仅靠疏水作用力包载药物的体系具有更好的包封率和稳定性^[12,13]。对于壳材料，不同于以往大家选用的脂质或是PEG化的脂质体，我们选用了HA-C6-ATRA，这种两亲性材料由于含有共轭体系的ATRA，也可以形成基于pi;-pi;堆积作用的分子栅栏，且相互作用力大大强于普通的脂质。此外，HA与多种肿瘤细胞表面高表达的CD44受体有着很高的亲和力^[14-16]。因此，这种HA-CD44的特异性结合能力可以赋予递药系统主动靶向和促进摄取的功能^[15,17-20]。

本研究旨在构建一个纳米递送系统来解决藤黄酸相关的成药性问题，并为藤黄酸的临床使用提高理论依据。

二、采用的实验手段

本课题通过前期的工艺摸索，确定了采用纳米沉淀法制备合适核壳比例的核壳结构纳米制剂，体外评价荷载GA的纳米制剂在GSH、H2O2 、血浆、全血、肝脏及肿瘤中的稳定性，体内实验通过大鼠药物代谢动力学实验、小鼠的药物代谢动力学实验及组织分布实验进一步验证所制备的纳米制剂对藤黄酸成药性的提高。

三、综述

藤黄（Gamboge），又称玉黄，月黄，是藤黄科植物藤黄树（Garcinia hanbaryi Hook. f.）分泌的干燥树脂。其性寒，味酸、辛、涩，有毒，具有攻毒蚀疮、破血散结，解毒，止血，杀虫的功效。藤黄用药历史悠久，常用于痈疽、肿毒、顽癣、恶疮等顽疾的治疗。藤黄酸（Gambogic acid，GA）是藤黄的主要成分，分子式为C38H44O8，分子量为628.75。现代药理研究发现藤黄酸对多种肿瘤如肝癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等显示有较强的抗肿瘤活性，在有效剂量范围内具有高效低毒的特性，对肿瘤细胞的抑制有非常高的选择性，而对正常动物造血系统和免疫功能没有影响^[21]。目前研究认为其抗肿瘤作用可通过阻滞细胞周期由G2 期向M期过渡^[22] 、抑制NF-kappa;B 信号通路^[23]、抑制TOPOⅡalpha;的催化活性^[24]等途径来实现。GA通过下调基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9来抑制MDA-MB-231人乳腺癌细胞的迁移和侵袭^[25]。有实验证明GA能有效抑制结肠癌Lovo细胞的增殖与侵袭能力，可逆转结肠癌Lovo细胞EMT，而降低细胞的侵袭、转移能力^[26,27]。

藤黄酸在抗肿瘤方面效果较好，然而在载体实验中，其水溶性差、生物利用度低、稳定性差限制了藤黄酸最佳的制药学潜能。藤黄酸在醇类、酮类等有机溶剂中溶解度较大，但在水中溶解度仅为2 mg/mL。藤黄酸在强光照、高湿及氧化条件下较稳定，但在高温、稀氢氧化钠溶液、乙醇等有机溶剂中不稳定^[28]，因此实验、生产或贮藏的条件易影响藤黄酸的稳定性。藤黄酸在碱性环境下不稳定、水溶性差限制了藤黄酸单体的口服应用，因此药物体内分布、药代动力学等研究多由静脉给药，谭成等^[29]用¹³¹I 标记藤黄酸，小鼠静脉给药后藤黄酸在体内广泛分布，但以肝、肾和肠中最多，提示藤黄酸主要在肝脏代谢、肾排泄。杨靖等^[30]采用LC-DAD-MS/MS 连用技术鉴定给药后大鼠胆汁样品中有13 种代谢产物，提示藤黄酸在肝脏内经历了包括单氧化、水合、谷胱甘肽化、葡萄糖苷化、葡萄糖酸苷化等代谢，大量未经代谢的原型药物经胆汁排入肠道后，藤黄酸的alpha;、beta;- 不饱和酮式结构的9、10-C-C 双键和大鼠肠道内亚硫酸根离子发生迈克尔加成反应形成了两个数量较多的磺酸代谢产物10-alpha; 磺酸和10-beta; 磺酸，也说明若为口服给药途径，这样的肠道广泛的首过代谢会导致极低的生物利用度。