丁苯酞-L-精氨酸盐（2-(α-羟正戊基)苯甲酸-L-精氨酸盐）的设计、制备文献综述

开题报告内容：

丁苯酞-L-精氨酸盐（2-(alpha;-羟正戊基)苯甲酸-L-精氨酸盐）的设计、制备

[研究的主要目的和意义]

丁苯酞是具有较高亲脂性的油状药物，所以丁苯酞（NBP）的上市剂型为2004年上市的丁苯酞软胶囊（恩必普）。该剂型需要口服给药，有较强的首过效应而导致生物利用度较低，而且对处于昏迷状态的重度患者增加了给药难度。

为了解决此药物在剂型上的问题，石药集团恩必普药业引进了新型药用辅料——羟丙基-beta;-环糊精，以分子包裹的方法，使药物能够在水溶液中溶解，从而达到静脉内给药的目的[52]。所以，在2010年石药集团上市了丁苯酞氯化钠注射液，在剂型上更适合急性脑缺血病人的使用。临床实验结果显示，丁苯酞氯化钠注射液治疗对脑梗死后的神经功能缺损的改善有效，同时优于丁苯酞胶囊[97]。

王晓良等报道了针对 NBP 分子中内酯结构进行的开环改造，设计合成了丁苯酞开环衍生物 2-(alpha;-羟正戊基)苯甲酸钾盐（PHPB），其与 NBP相比具有出色的理化性质，完全克服了 NBP 所存在的水溶性差的缺点。

研究表明PHPB的口服生物利用度明显提高，静脉给药组织分布和排泄特征PHPB和NBP相一致，口服给药脂肪含量丰富的组织内NBP含量较口服等摩尔量的NBP相应提高，但代谢特征相一致，体内外研究显示PHPB能够快速转化为NBP （Figure 1），并且dl-PHPB口服生物利用度较等摩尔剂量的NBP明显提高。

Figure 1. The conversion of PHPB in vitro and in vivo.

如上所述，由于丁苯酞的脂溶性较高、油状液体等理化性质，使得丁苯酞制剂研究上有所限制，而在临床治疗中有所不足。为了改善水溶性，除了上述引入药剂辅料做成注射剂和丁苯酞开环钾盐的开环衍生物外，尚没有丁苯酞与有机碱成有机盐的研究的报道。我们认为有机碱与开环丁苯酞形成的有机盐可能会具有更优的酯水分配系数，可以改善理化性质、药理活性和药代动力学性质。