高选择性c-Met小分子抑制剂的合成文献综述

【文献综述】

抗肿瘤药—高选择性C-Met小分子抑制剂的合成（药物中间体的合成）

前言

癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。癌细胞是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与细胞表面其他激酶、受体相互作用而备受关注。特别是，MET基因扩增与20%的EGFR-TKIs获得性耐药密切相关，因此寻找新颖高效的c-Met抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。

HGF/c-Met信号转导通路是抗肿瘤药物研究的热门靶标通路

c-Met是肝细胞生长因子（HGF，hepatocyte growth factor）的天然高亲和性受体，位于多条RTKs信号通路的上游，HGF/c-Met信号通路的激活会影响下游多条信号通路的传导（图1）。在肿瘤进展过程中，HGF/c-Met通路的激活对肿瘤转移有着近乎全程的促进作用。当HGF与c-Met结合后，HGF/c-Met信号通路即被活化，首先c-Met靠近胞内区的4个磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，募集下游的Gab-1，Grb-2，Shc和c-Cb1等衔接蛋白，接着通过一系列的磷酸化反应活化PI-3K，ERK1/2，PLC-gamma;，STAT和FAK等重要的信号分子及相应的信号通路，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，HGF/c-Met信号通路还可以影响beta;4-整联蛋白( integrins)、CD44和非激酶性结合分子的活化，与肿瘤细胞的侵袭能力增强和肿瘤组织血管形成密切相关。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动，此外还参与肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得转移的能力。

图1. HGF/SF-c-Met通路

c-Met是肿瘤信号通路中的关键节点蛋白，在胃癌、肺癌等多数癌及部分肉瘤中过度表达并异常激活，在肿瘤生长、侵袭和转移等各个环节发挥关键作用。同时，HGF/c-Met的过度表达与肿瘤的转移表型和不良预后也有着密切的联系。并且，HGF/c-Met信号转导通路的过度活化会对其他肿瘤治疗方法产生阻碍HGF/c-Met信号转导通路的异常，对癌症的发生发展和耐药性的产生，起到重要的推动作用，因此，其已成为抗肿瘤药物研究和癌症治疗中的领先靶标通路之一。c-Met激酶小分子抑制剂的研发是调控HGF/c-Met信号转导通路的重要手段。

c-Met激酶小分子抑制剂的研究进展