弗斯特罗定缓释剂对华法林代谢和药效的研究文献综述

弗斯特罗定缓释剂对华法林代谢和药效的研究

研究的主要目的和意义

弗斯特罗定是辉瑞公司研制的用于治疗膀胱过度活动症（OAB）的一种新药，其富马酸缓释片(fesoterodine fumarate extended-release tablets,商品名Toviaz)于2008年10月获美国FDA批准上市，用于治疗膀胱过度活动症。膀胱过度活动症是一种以尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状为特征的症候群，显著影响患者的日常生活和社会活动。近年来随着社会老龄化的加速，以及糖尿病与神经系统损害性疾病发病率的增长，由此继发的膀胱过度活动症的发生率也逐年上升。

弗斯特罗定的化学名为异丁酸2-[(R)-3-二异丙胺-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酯富马酸盐，是一个竞争性的胆碱受体(M受体)拮抗剂。逼尿肌的收缩通过激动M受体介导，M受体拮抗剂可通过拮抗M受体，抑制逼尿肌的不稳定收缩，从而改善膀胱感觉功能，是OAB最重要和最基本的治疗手段。弗斯特罗定口服吸收良好，在体内经非特异性酯酶迅速水解成活性代谢产物5-羟甲基托特罗定（5-hydroxymethyl tolterodine，5-HMT）。5-HMT是弗特斯罗定发挥抗胆碱作用的主要成分，亲酯性比常用一线药物托特罗定(Tolterodine)差，不易透过血脑屏障，因而与托特罗定相比中枢神经系统（CNS）副作用更少。

一些药动学研究表明，弗斯特罗定在4~28 mg范围内的单剂量或多次给药后，活性代谢物5-HMT的血浆浓度和给药剂量成比例。给药后5 h 血药浓度达峰值，多次给药后无蓄积，且食物对本品的药动学无影响。活性代谢物5-HMT的血浆蛋白结合率较低（约50%），主要结合于白蛋白和alpha;-1-酸性糖蛋白。静脉输注活性代谢物后测得的平均稳态分布容积169 L。活性代谢物主要经肝代谢和肾排泄方式消除。在肝脏中，活性代谢物主要通过CYP2D6和CYP3A4进一步代谢为羰基、羰基-N-去异丙基和N-去异丙基代谢物，这些产物几乎没有抗胆碱活性。口服弗斯特罗定后，70%经尿液排出体外，其中活性代谢物占16%，羰基代谢物占34%，羰基-N-去异丙基代谢物占18%，N-去异丙基代谢物占1%，另有7%左右经粪便排出体外，终末半衰期约7h。

2个为期12周的3期随机双盲对照临床研究证实了弗斯特罗定可以减少膀胱过度活动症患者的尿频、尿急和急迫性尿失禁的次数，显著改善患者的生活质量，其常用剂量是每次4 mg每日1次，根据个体反应和耐受性，剂量可以增至8 mg每日1次。弗斯特罗定最常见的不良反应是口干，在2期和3期临床试验中观察到的安慰剂组、弗斯特罗定4和8 mg/d口干的发生率分别为7%，19%和35%，因口干导致停药的发生率分别为0.4%，0.4%和0.8%。其次常见的不良反应是便秘，安慰剂组、弗斯特罗定4和8 mg/d便秘的发生率分别为2%，4%和6%。在2 期和3 期临床试验中观察到的安慰剂组、弗斯特罗定4和8 mg/d的严重不良反应发生率分别为1.9%，3.5%和2.9%。除4例外，所有的严重不良事件都被研究者评价为与研究药物无关或不可能有关。开放性延长式临床研究中观察到的不良反应也与2期和3期临床研究中观察到的不良反应相似。

由于膀胱过度活动症的发病率随年龄增加而增长,许多患者，尤其是老年患者在服用弗斯特罗定治疗膀胱过度活动症的同时服用其他药物，因此需要研究弗斯特罗定常用药的药效和药动学性质的影响。华法林为香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用，常用于房颤病人发生血栓栓塞疾病的预防。华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，消旋华法林通过结合血浆蛋白在体内循环，几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄。由于华法林的治疗指数相对较窄，因此其抗凝血反应易受药物相互作用影响，与其他药物合用常会影响华法林的吸收、代谢清除率等重要性质，可能导致严重的不良反应。

弗斯特罗定的活性代谢物在体外试验中的治疗浓度下，不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1 和3A4，也不诱导CYP1A2，2B6，2C9，2C19 和3A4。体外研究也表明弗斯特罗定和5-HMT不会影响华法林的代谢。我们准备基于体外实验的研究结论，探究弗斯特罗定缓释剂在临床中对华法林代谢和药效的影响。

拟研究或解决的问题