抗糖尿病药物依帕列净关键中间体的合成研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 选题的目的和意义
   1. 研究背景

在人口老龄化及糖尿病发病率逐年升高的推动下，全球糖尿病用药市场将有望实现稳健增长，糖尿病是一种困扰全球的慢性高发疾病。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。据相关数据显示，到2017年糖尿病将成为发达国家第二大疾病领域，因此，研发管线中处于末期的产品的上市及随后的表现值得关注。

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)是一类在小肠粘膜(SGLT1)和肾近曲小管(SGLT2和SGLT1)中发现的葡萄糖转运基因家族。它们用于肾脏血糖的重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2，是一种创造性的治疗策略，即通过增加尿糖的排出来治疗2型糖尿病患者^[1]。SGLT2抑制剂与体重、低血糖、糖尿病肾病、泌尿系统感染及口渴、多饮、多尿症状的关系未明确，目前已有大量研究证明了其有效性及安全性，这将为糖尿病患者提供一种新的降糖途径^[2]。

• 1. 研究的目的和意义

传统口服降血糖药物的作用机制多样，但目前上市的药物中没有一种药物是通过增加葡萄糖的排泄从而达到降血糖作用的。因此,抑制SGLT2的活性,增加肾脏对葡萄糖的排泄,成为开发抗糖尿病药物的新靶点^[3]。近年来，钠－葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为一种研发中独具潜力的新兴糖尿病口服药已成为关注热点。尽管这类药物目前仍在试验中，但其治疗T2DM的效果被寄予厚望，未来有可能成为服用口服降糖药或注射胰岛素患者的辅助用药。目前部分研发中的前沿药物的临床Ⅲ期试验结果将得到的风险受益比率,将最终决定此类药物在未来糖尿病治疗中的地位^[4]。

Empagliflozin为勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发。Empagliflozin 具有良好的降糖效果，单次给药就能显著增加尿中排糖，多次给药后剂量相关性地降低FPG、HbA1c和体质量,作为补充药物治疗还能显著降低血压，目前正在进行Ⅲ期临床试验^[5]。SGLT2抑制剂Empagliflozin作为辅助药物结合饮食与锻炼用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，它的研究上市将给糖尿病治疗现状带来不错的改善。2014年3月21日,欧洲药品管理局(EMA）人用药品委员会建议批准钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂empagliflozin用来治疗成年2型糖尿病患者。美国FDA于2014年8月1日批准勃林格殷格翰公司的Empagliflozin(参考译名:依帕列净,商品名:Jardiance)片剂上市,作为饮食控制和运动疗法的辅助药物,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制^[6]。

Empagliflozin目前还没有在国内上市销售，本次研究希望能够通过制备工艺及技术再创新，找到一条能够适应工业放大生产，并且原料简单易得，反应操作简单的合成工艺路线，降低成本，创造较好的经济效益和社会效益。

1. 关键中间体合成情况

邵华等^[7]以5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸內酯为起始原料，完成了SGLT2抑制剂达格列净的全合成，总收率34.5%.其关键中间体1-氯-4溴-2-(4-乙氧基苯基)苯的合成是先将5-溴-2-氯苯甲酸酰氯化，再通过Friedel-Crafts酰基化使两个苯环相连，最后将羰基氢化还原得到关键中间体。Meng等^[8]也使用类似方法经Friedel-Crafts酰基化反应合成达格列净的中间体。这种采用酰基化连接两个苯环的方法，所使用原料易得，反应条件较为简单，但是Friedel-Crafts酰基化存在邻对位选择性问题，使产率降低。

Hiroyuki等^[9]则以对溴苯乙醚为原料，锂化后再与相应的醛反应将两个苯环相连。此反应没有Friend-Crafts酰基化的邻对位选择问题，但是原料价格比较昂贵，合成成本提高。

Brain等^[10]在专利中使用了Weinreb酮合成的方法使两个苯环相连。先由相应的酰氯制成Weinreb酰胺，再与格式试剂反应制备酮，还原后得到相应的中间体。该合成路线反应条件温和、操作简便、反应进程可控，但是制备Weinreb酰胺和有机金属试剂使得反应路线增长。

本课题研究的依帕列净中间体(S)-3-[4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃与达格列酮关键中间体都具有卤取代苄基苯的结构，因此合成方法拟采用以5-溴-2-氯苯甲醛为原料，酰氯化后再经Friedel-Crafts酰基化制备酮中间体(5-溴-2氯)-(4-氟)甲酮，然后再用3-羟基四氢呋喃取代氟制备醚中间体，最后再氢化还原得到。课题研究的关键就在于控制关键中间体合成过程中Friedel-Crafts酰基化的位置选择性，减少反应步骤、降低反应成本的同时避免邻位酰基化造成的副产物增加，选择合适的分离纯化方法获得高纯度的(S)-3-[4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃。