核苷类HCV聚合酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究文献综述

一、课题背景及研究思路

1、HCV及治疗现状

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的严重肝病。HCV感染机体后，肝组织脂代谢紊乱并伴有慢性炎症，造成肝损伤、脂肪肝并可能导致肝硬化或肝细胞癌。有约四分之一的肝硬化和原发性肝癌是由HCV引起。据统计全球约有1.8亿慢性丙肝感染者，然而慢性丙型肝炎起病隐匿，症状不明显，公众认知度低，被喻为“隐形杀手”，因此实际患者数量要远大于统计数据[1]。我国丙肝患者约为1000万例，2012年全国丙肝病例报告已从2006年的7万多例增至20多万例，其中仅有约4万人接受抗病毒治疗[2]。近年来我国突发性群体性丙肝事件屡有发生，总之，丙型肝炎给人民群众的健康带来极大威胁。

丙肝患者若能及时接受规范的抗病毒治疗，可以实现治愈。对慢性丙型肝炎患者治疗的主要目标是达到持续病毒学应答（SVR），即治疗结束后血清中HCV RNA完全清除，持续6个月随访过程中无复发。长效干扰素和利巴韦林联合治疗是目前我国治疗丙肝的标准疗法。但是该标准疗法给药依从性差，产生局部、全身甚至精神上的副作用；此外，半数以上的患者在联合治疗后并不能够完全治愈，且治疗费用高。

HCV属于单正链RNA病毒，变异发生率高，长期用药容易产生耐药，这也是抗病毒药物研发及临床应用中面临的严峻挑战。此外，由于存在高度变异，根据HCV基因组核苷酸序列的差异程度，可将HCV分为主要的六种基因型GT1-6（其中又存在基因亚型，如GT1a、GT1b），不同基因型HCV对于肝损伤、疾病进展和转归的影响不尽相同。已有不少研究结果提示，GT1b感染与肝炎的慢性化进程和严重的肝脏疾病有关，并推测基因编码的蛋白有较强的细胞毒作用；另有研究表明，HCV GT1a、2a合并HBV感染的发生率较高，大部分急性肝炎患者为GT1a；GT3a感染与肝脏脂肪变的关系较为密切。临床研究观察到HCV各基因型之间对于IFN-alpha;的治疗存在差异，同样的标准疗法，GT2、3治愈率一般为80%，而对GT1、4治愈率只有不到50%[3] [4]。

2、HCV治疗药物发展趋势

目前，通过抑制HCV生命周期中的关键蛋白进行抗病毒治疗成为该领域内的热点，主要包括HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂以及NS5B聚合酶抑制剂。

（1）NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂

是一类拟肽类小分子，结构以开链及大环类结构为主。拟肽类抑制剂目前已有两个药物上市，分别是Vertex公司的Telaprevir以及Merck公司的Boceprevir。二者均需要联合使用长效干扰素以及利巴韦林，治愈率显著提高。环状NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂是由开链结构发展而来，通过将拟肽类抑制剂中的某几个片段通过碳链连接起来形成15～17个原子的环，有利于整个分子的构象限制以增加与酶的亲和力[5]。

（2）NS5A抑制剂