新型N2受体拮抗剂的合成和鉴定研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究目的：由已报道的N₂受体小分子抑制剂出发，基于配体的药物设计方法合成并鉴定新型N₂受体拮抗剂。

研究内容：N2 胆碱受体阻滞药又称骨骼肌松弛药（简称肌松药，skeletal muscular relaxants），能选择性地作用于运动神经终板膜上的N2受体，阻断神经冲动向骨骼肌传递，导致肌肉松弛。按其作用机制不同，可分为去极化型（depolarizing muscular relaxants）和非去极化型（non－depolarizing muscular relaxants）两大类。根据化学结构可分为甾类和苄异喹啉类及胆碱酯类和非胆碱酯类。根据肌松作用时间又可分为超短效，短效，中效和长效4类。

肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了良好的条件,且提高了某些疾病的治疗效果。1942年,肌松药首次应用于临床麻醉，八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀胆碱、筒箭毒碱、二甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，不宜用于心血管手术。这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺或其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，增高血清钾水平。近年来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其它还有中效罗库溴铵和短效美维松。

肌松药用于临床麻醉后改变了靠加深全麻获得肌肉松弛满足手术的要求。因此，肌松药已成为全麻时重要的辅助用药。此外，肌松药可用于机械通气病人。通常给予神经肌肉阻滞剂静脉注射引气管松弛，对气管进行气管插管并促进受控通气。

目前，两种类型（类别）的神经肌肉阻滞剂在临床实践中占主导地位：

（1）中等持续时间的神经肌肉阻滞剂。实例有罗库溴铵，维库溴铵和顺式嗜血杆菌。这种类型的药剂通常通过重复推注给予以维持神经肌肉阻滞，并且还可以以高剂量给予以促进气管的插管。神经肌肉阻滞的恢复过程相对缓慢，并且通常需要通过在麻醉结束时使用抗胆碱酯酶药物（例如新斯的明等）来对抗（逆转）肌松效果，以在合理的较短时间内（10-15分钟）恢复患者正常功能。

（2）短或超短持续时间的神经肌肉阻滞剂。实例有美维松（短）和琥珀胆碱（超短）。这种类型的药剂通常表现出快速起效，并且有助于气管插管。第二种方便和安全的用法是通过连续输注以维持阻断，并且在输注停止时迅速发生自发恢复。

上述两类神经肌肉阻滞剂都有其缺点。从肌松状态缓慢恢复正常需要使用拮抗剂新斯的明。阻断这类（类）神经肌肉阻滞剂的相对缓慢的起始需要高剂量以在60-90秒内进行气管插管。这种高剂量可显著延长阻断时间，长达一至三小时或更长时间，在此期间，阻滞可能太深而不能被新斯的明拮抗。

短效和超短效药物美维松和琥珀胆碱都被假胆碱酯酶代谢，假胆碱酯酶是一种酶系，由于各种原因，也可能是异常的情况下，这些药物产生的封锁明显延长。

尽管由于其快速起效而促进气管早期（60秒）插管仍然是常用的，但是琥珀胆碱具有许多其他众所周知的不良副作用，例如心律失常和肌肉疼痛，并且该药物是引发剂。对于经常致命的恶性高热综合症。美维松的一个缺点是其组胺释放性能虽然相对较弱，但需要改进以使其完全减少或消除。此外，美维松诱导的阻滞的发作较琥珀胆碱相对较慢。

在各种实验方案中，本研究涉及超短，短或中间的神经肌肉阻滞剂（NMBAs），其中由所述诱导剂诱导的神经肌肉阻滞（NMB）是可逆的，例如半胱氨酸或相关化合物;使用神经肌肉阻滞剂的方法;对神经肌肉阻滞剂的治疗方法;包括神经肌肉阻滞剂和逆转剂（拮抗剂）的试剂盒，例如在外科患者中，半胱氨酸或淀粉化合物用于诱导和逆转神经肌肉阻滞。

在各种实施方案中，本发明提供了一种神经肌肉阻滞剂（I）

其中R1和R2中的每一个独立地选自氢和卤素，并且R1和R2可以以顺式或反式构型存在于分别键合有R1和R2的两个双键碳原子上;T选自CH2和CH3，其中如果T是CH3，则不存在具有X1-X5取代基的苯基;B选自CH2，O，NR和直接单键组成的组，其中R是H.（C1-6）烷基或（C1-6）酰基。

n1和n2各自独立地等于0,1,2或3：每个X1，X2，X3，X4和X5各自独立地为氢，羟基或甲氧基，或任何两个相邻的X1，X2，X3，X4或X5，一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基; Y1，Y2，Y3，Y4中的每一个和Y5在每次出现时独立地为氢，羟基甲氧基或任何两个相邻的Y1，Y2，Y3， Y4或Y5一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基;Z1，Z2，Z3和Z4中的每一个在每次出现时独立地为氢，羟基或甲氧基，或任何两个相邻的Z1， Z2，Z3或Z4一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基;W选自甲基和下式的苄基：

其中A1，A2，A3，A4和A5独立地为氢，甲氧基，或邻近的A1，A2，A3，A4或A5，一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，波浪线表示键合点;其中每个Q独立地选择了药学上可接受的阴离子。

参考文献：

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