环孢霉素其代谢基因多样性对血药浓度的影响文献综述

一．研究目的及其意义

免疫抑制剂是广泛应用于移植术后用来预防排斥反应发生的药物，且药物的种类、剂量、和血药浓度水平直接影响着移植受体的恢复和排斥反应的发生率。影响免疫抑制剂效果的因素贯穿于人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等多个环节，因而不可避免存在个体对于药物的反应差异。随着基因组学对核酸序列多态性研究的进展，越来越多的研究表明，个体基因水平的差异与药物代谢之间存在密切联系。在很多情况下，人类单核甘酸多态性可能造成与药物相关酶或受体功能损害或完全丧失，进而引起的药物反应性状的变异（少数情况下也可能通过不同的机制引起功能增强）。另一方面，某些决定药物反应变异的蛋白和相关基因也同时与某些疾病的病理生理有关。目前，已经明确知道许多药物代谢酶、作用靶点和转运体具有基因多态性，而其中许多的临床意义也得到了阐明。比如药物代谢酶及药物作用部位（如受体）存在着的基因多态性就与药物疗效和毒性的个体差异有很大关系。据研究受到药物代谢酶基因多态性影响的药物占到所有药物30%以上。研究的最终目标是要能够根据每个患者的代谢、排泄及对药物反应的遗传差异为每位患者选择适用的药物和剂量。本论文通过研究免疫抑制剂环孢霉素其代谢基因多样性对血药浓度的影响，最终为患者选择合适的药物和剂量。

二．研究的主要内容

1. 环孢霉素代谢基因的多态性

MDR-1和CYP3A是两个编码参与药物代谢重要蛋白（或酶）的基因。MDR基因又称多耐药基因，人的MDR基因有两种，即MDR-1和MDR-2。MDR-1编码转运药物的P-糖蛋白（P-gp）与耐药性有关，MDR-2编码的p-gp特异的参与细胞内磷脂酰胆碱转移。MDR-1表达产物的组织分布使其功能明确：p-gp通过胆道、胃肠道、肾脏以及参与大脑的血脑屏障功能，将细胞毒性物质主动外排，防御外源性物质对机体的侵害。CYP3A又称细胞色素P4503A，P450存在于许多组织细胞的光面内质网，是属于混合功能氧化酶超家族的含有血红素的膜蛋白。CYP超家族对各种内源性底物如类固醇、脂肪酸、前列腺素类物质、胆酸，以及外源性物质包括药物、致癌物、环境污染物和其他许多合成的化合物进行生物氧化。

2. 免疫抑制剂与基因多态性的关系

环孢霉素（CsA）作为最常用的免疫抑制剂，其吸收和排泄均需通过MDR-1编码的P-gp来完成，MDR-1基因对于CsA在体内维持有效血药浓度十分重要。

CsA也是P4503A的作用底物，P4503A对于其代谢的主要途径为羟基化和N端去甲基化，因此CYP3A编码产物的数量和活性与药物代谢的速度和体内药物浓度水平有十分密切的关系。

3. 环孢霉素的代谢以及临床常见的浓度范围