海替定型二萜生物碱的全合成研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

拟研究的问题：为C5、C14位氧化的海替定型C20-二萜生物碱的全合成构建关键中间体

拟采用的研究手段：化学合成以及仪器分析（核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等）

文献综述：

二萜生物碱集中分布于毛茛科乌头属（Aconitum）和翠雀属（Delphinium）及蔷薇科绣线菊属（Spiraea）等植物类群中[1]，因具有复杂的多桥环笼状结构和显著的生物学活性，吸引了植物化学，有机合成化学以及药物化学领域科学家的广泛关注。因可与机体内的电压门控通道作用，二萜生物碱具有许多药理活性，如抗胆碱、镇痛、抗感染和抗心律不齐等。根据二萜生物碱的骨架碳原子数可将其分为C20-,C19-和C18-三大类，这三大类又可根据其环系结构和成键方式细分为数种亚型，海替定型（hetidine）二萜生物碱即为C20-二萜生物碱的一个亚型。海替定型C20-二萜生物碱具有复杂的骨架、多变的取代基团、多手性中心，且均具有特征性的 C14-C20 键连接， 在合成上具有挑战性。完成该类天然产物的全合成也将为开发有类似结构的具有潜在活性的药物提供重要支持。

目前，海替定（hetidine）型二萜生物碱已有马大为课题组完成的navirine C推定结构的全合成以及李昂课题组首次完成的Septedine及其7-位脱氧类似物的不对称全合成，亦有秦勇、Baran、Sarpong等课题组实现了海替定(hetidine)型二萜生物碱主体骨架的构建。

2013年,美国加州大学伯克利分校的R. Sarpong教授课题组利用三价镓催化的环异构化反应为关键反应，完成了海替定（hetidine）型二萜生物碱骨架的构建，并于一年之后通过七步反应完成了天然产物类似物 dihydronavirine的合成。

图1.1，Sarpong的海替定型二萜生物碱骨架构建的研究

如图1.1所示，化合物1在三价镓催化下发生环化反应得到三环化合物2。经烷基化反应引入侧链以及对氰基官能团转换等反应，制备得到化合物3。化合物3经氯化亚砜处理后与胺基发生分子内的烷基化反应， 成功构建了E环—哌啶环，制备得到化合物4。化合物4经芳环氧化去芳构化反应转化为烯酮6。随后，经对5的环外双键氧化制备醛后发生分子内Micheal加成反应，制备醛6。醛6经环内双键氢化和分子内的aldol反应实现了 C/D 环的构建， 得到了海替生（hetisine）型骨架化合物7。碱性条件下将化合物7的含氮五元内酯环开环得到海替定（hetidine）骨架化合物8。化合物7通过七步反应得到了含海替定(hetidine)骨架天然产物类似物dihydronavirine。虽未实现海替定型二萜天然产物的的全合成Sarpong的工作标志着海替定型二萜生物碱全合成的一大进展，也为后续其他课题组的工作提供了参考。[2-4]

2014年，美国Scripps研究所的P.S.Baran教授课题组以天然产物(minus;)-steviol为起始原料，实现了阿替生(atisine)型二萜生物碱(minus;)-isoatisine 生物碱的半合成，并实现了海替定(hetidine)型二萜生物碱主体骨架的构建。[5]