2-甲氧基雌二醇衍生物的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 项目的立项依据

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，是我国人口死亡的重要原因之一，迄今仍没有满意的治疗方法。研究发现缺少血供的肿瘤，其直径一般只能维持在1-2mm³以内。抑制肿瘤血管生成能快速选择性地破坏肿瘤血管功能，破坏实体瘤血管内皮，阻塞毛细管萌芽，使肿瘤血供受阻，导致肿瘤坏死^[1]。

2-甲氧基雌二醇（2-methoxyestradiol，2-ME2）是雌二醇在体内的天然代谢产物，具有广泛的抗肿瘤药理作用，迄今为止至少有55种肿瘤细胞株能被2-ME2所抑制。2-ME2具有雌激素的结构特点，却对雌激素受体的亲和力很低^[2]。研究表明，抑制肿瘤血管生成是2-ME2抗肿瘤作用的重要机制之一^[3]。近年来，药物研究工作者对2-ME2抑制血管生成的作用机制进行了系统的研究，发现2-ME2抑制血管生成的活性与其对微管蛋白的解聚作用和对缺氧诱导因子-1alpha; (hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1alpha;)的信号下调有关^[4]。

2. 项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键科学问题

A、研究内容

本课题基于体内代谢产物2-ME2的简洁的结构特征、良好的抗肿瘤活性、微小的毒副作用以及罕见的药物性质为参考，依据现有的作用机制，进行血管生成抑制剂的设计和研究。以2-ME2为先导物，在此基础上合成甾体系列的衍生物或者类似物。以2-ME2作为阳性对照，采用MTT法对所有化合物进行体外细胞活性筛选（选择几种肿瘤细胞系如MDA-MB-231,U87-MG, PC3,和人脐静脉内皮细胞HUVEC），接着以内皮细胞划痕操作进行内皮细胞迁移试验，采用鸡胚绒毛尿囊膜模型测定其微血管密度（MVD）预测活体中药物的抑制血管生成能力。收集数据，结合药物化学经验和CADD方法，阐明构效关系，总结规律。挑选出具有进一步研究价值和开发潜力的新活性化合物，进行后续药物开发研究，为以后血管生成抑制剂抗肿瘤药物的研究打下基础。

B、研究目标

（1）以2-ME2为结构基础，设计并合成多个具有新结构特点的目标化合物，即甾体类2-ME2衍生物或类似物。对所设计的化合物经过生物活性测试，包括肿瘤细胞增殖抑制测定，内皮细胞增殖抑制测定，内皮细胞迁移能力测定，鸡胚绒毛尿囊膜模型测定，确定所有化合物的血管生成抑制作用和抗肿瘤作用。同时根据药物成药性原理，在活性较好的化合物中选出1-2个化合物作为候选化合物，可进行进一步药代药效研究。从而为寻找具有自主知识产权、抗肿瘤作用强、毒副作用低、具有临床研究价值的血管生成抑制剂分子奠定基础。

（2）通过本课题研究，确定所设计血管生成抑制剂的抗癌效果，为以后血管生成抑制剂的设计提供经验支持和模型参考。