抗肿瘤药物氟瑞替尼的工艺优化研究文献综述

一、 研究背景

当今社会，癌症仍然是对人类健康最具威胁的疾病之一，尽管各国政府及业界向癌症研究投入了大量资金，而且在癌细胞遗传学、生物化学及功能改变方面做出了大量发现，然而，当同时考虑到年龄因素的影响时，21世纪的癌症死亡率与50年前大致相同，而心脏病、脑血管病及感染性疾病的死亡率已经下降了大约三分之二^[1]。因此，对抗肿瘤药物的研究仍然是今后备受关注的热点课题。

1、c-Met受体

编码肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体的c-Met原癌基因具有控制细胞生长、侵袭和抗凋亡的作用。c-Met活化失调在肿瘤发生及其获得侵袭性表型中都有重要的作用^[2]。因其广泛表达于多种人体正常组织，但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变^[1],且是多效细胞因子，具有促进细胞迁移、抗细胞凋亡以及促有丝分裂等多重作用^[2]。因而c-Met已经成为抗肿瘤治疗的一个极有希望的新靶点。

c-Met 是肝细胞因子HGF 的高亲和性膜受体, 其基因定位于染色体7q31. 大小约110kb，包含21 个外显子。其启动子区域包含许多的调控序列，包插APl 、AP2.、NF-KB和SPl 等^[4]。胞内区可分为3个功能结构域：①胞内近膜结构域(juxtamem-brane domain)：具有对受体的抑制作用；②酪氨酸激酶催化结构域(tyrosine kinase catalytic domain，TK domain)：其有酪氨酸激酶活性，在受体磷酸化后以自催化方式活化；③C端结构域(c．terminal tail)：含一个独特的箨靠位点(docking site)可与多种下游信号分子如3一磷脂酰肌醇激酶(Ptdlns3 K)、GRB2．SOS复合体、非受体酪氨酸激酶Src等作用，从丽对多条信号逶路产生影响。体内外实验均证实，该结构域是HGF／c-Met信号通路所必须的^[3]。HGF是一种具有多种功能的生物因子,通过自分泌、旁分泌以及经典的轴突逆向运输等方式,与特异性c-Met受体结合而发挥作用。HGF的生物学效应主要有:促进多种组织细胞增生分裂、促细胞运动和促血管生成等^[9]。现已知肝细胞生长因子(HGF)／c-Met信号通路在原发性肿瘤的形成及继发转移中起着至关重要的作用，HGF／c-Met信号通路的活化可引起多种生物效应，尤可产生一种独特的侵袭性生长程序。在体态，这种侵袭性生长程序与细胞增殖与存活、细胞迁移、诱导细胞极化、血管形成、损伤修复、组织重建等生物学效应相关^[3]。目前，针对c-Met信号通路的肿瘤治疗包括4类：受体/配体拮抗剂；针对TK催化活性的小分子抑翻剂；阻断受体与其下游效应因子的相互作用；降低细胞表面c-Met受体数量^[3]。

2、VEGFR-2(KDR)

血管生成是从已存在的血管上发育出新的血管的过程。对于局灶性小肿瘤发展为有转移能力的大肿瘤,肿瘤血管的生成是一关键步骤。血管内皮生长因子(VEGF) 直接作用于血管内皮细胞,可促使血管内皮细胞分裂增殖,促进新血管的形成,有效地提高血管的通透性。VEGF 的这些生物效应是通过其特异受体VEGFR 介导的^[5]。已发现的VEGFR有3种：flt-1(fms-like tyrosine kinase)、flk-1/KDR(fetal liver kinase-1/kinase insert domain-containing receptor)和flk-4^[6]。VEGF 是一种糖基化分泌性多肽因子, 分子量约43000。VEGF 有四种分子变异, 分别含121、165、189和206 个氨基酸^[7]。VEGFR 属于酪氨酸激酶受体家族,其中血管内皮生长因子受体Ⅱ,又称激酶功能区受体(vascular endothelial growth factor Ⅱ, VEGFR22/ kinase domain receptor , KDR) 是介导VEGF 在肿瘤新生血管形成中发挥功能的主要受体^[8]。研究表明, VEGFR2/ KDR 在VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用；VEGFR2/ KDR 在肿瘤的发生、发展中起重要作用；血管内皮细胞的存活、增殖、迁移及通透性增加在肿瘤的发生、发展中有重要作用,而这些作用主要是通过KDR 受体起作用的 ；肿瘤特有的微环境刺激VEGF 和KDR 在肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞特异性表达,使之较正常组织中VEGF 和KDR 的表达有明显增加^[5]。因而，阻断VEGF 与KDR 的相互作用就能抑制动物体内实体瘤的生长,达到治疗肿瘤、抑制肿瘤生长的目的。因此以KDR 为靶点进行肿瘤生物治疗的研究逐渐成为当今研究的一个主要方向^[8]。

基于以上认识, 目前开展的针对阻断VEGF-KDR 信号转导通路的一些抗肿瘤研究策略如下:(1) 阻断VEGF 与KDR 的相互作用； (2) 阻断或破坏KDR 基因表达； (3) 抑制KDR 信号转导通路中的关键蛋白质；(4) 受体酪氨酸激酶小分子化学抑制剂；(5) 中草药及其衍生物的研发^[5]。以KDR 为靶进行肿瘤的抑制血管治疗比直接以肿瘤细胞为靶的治疗具有:治疗药物易于到达作用部位；不会产生像肿瘤细胞的多药耐药性；广谱性和毒副作用小等优点,虽然肿瘤部位来源的血管类型不同,但受VEGF/ KDR 信号途径的调控这一点是相同的^[8]。

3、Foretinib抗肿瘤药物