新型阿利克仑衍生物的合成及生物活性测试文献综述

肾素抑制剂阿利克仑及其衍生物的合成研究

原发性高血压（essentialhypertention）在我国和世界上大部分地区都是常见病、多发病，是目前造成人类心脑血管疾病死亡的主要原因之一，而且多数高血压患者需要终生服药 以控制症状。我国是原发性高血压的高发国家。高血压又是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病 因，而且与糖脂代谢紊乱有密切关系。我国首次人口死亡原 因调查统计显示，心血管病居第一位，而高血压为其主要危险因素。故高血压病的防治是全球关注的研究课题。

高血压作用靶点主要包括以下几类

1.以肾素-血管紧张素系统（RAS）为靶向目标的抗高血压药物

以这一系统为靶向目标的抗高血压药物：主要集中在3个方面：第一是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）；第二是血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体拮抗剂；第三是肾素拮抗剂。

（1）血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensinconverting enzyme inhibitors ，ACEI）（l）作用机制 其作用机制包括减少AgⅡ 的生成；保存BK的作用；抑制交感神经递质的释放；抗氧化与清除自由基。（2） ACEI对靶器官的保护作用 对动脉血管、心脏和肾脏都具有保护作用。（3）应用前景 最近20 年人们根据血管紧张素转移酶的三维分子结构特征，采用计算机辅助设计技术可设计出对该酶具有高亲和力和高选择性的抑制剂，由此开发出了许多新药。

（2）血管紧张素Ⅱ受体（AT）拮抗剂 根据其对亚型的选择性可分为三大类：AT1受体拮抗剂；AT2受体拮抗剂与 AT／AT2受体拮抗剂。

（l）血管紧张素Ⅱ受体1（AT1） 拮抗剂作用机制 在不同大高血压模型上其降压机制不同。对高血压患者器官损害的保护作用：对血管、肾脏和脑血管有保护作用；同时可以逆转左心室肥厚（LVH）；改善心力衰竭的血流动力学。应用前景AⅡ受体拮抗剂的开发集中在以其它杂环取代DuP753的咪唑环，如吡咯。（2）血管紧张素Ⅱ受体2（AT2）拮抗剂，由天然物质菠菜素（Spinacin）发展而来，本类药尚无临床价值。（3）T1／AT2拮抗剂，代表药物有BIBS39、L－193007 与L－159913。

（3）肾素抑制剂（renininhibitor）。（1）肽类肾素抑制剂早期合成的肽类肾素抑制剂虽有一定的选择性和效价，但分子量较大，只能静脉络药，且降压作用弱，作用时间短，应用受限制，随后会成了一系列较小分子的肽类肾素抑制剂，如：依那克林（enalkiren）、雷米克林（leimikelin）。（2）非肽类肾素活性抑制剂 末见有此类药物被批准上市的报道。近年来，由于人肾素的纯化、克隆、空间结构的阐明，对肾素结构与功能的关系有了进一步的认识，应用计算机辅助设计，寻找新一代抗肾素的药物成为这一研究领域内的热点。