一种新型鼻腔喷雾给药装置的设计与评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

鼻腔给药是指以鼻腔为给药部位，药物直接作用于鼻粘膜或经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的一种给药方式。相比于口服或静注给药，鼻腔给药具有如下优势：吸收迅速，起效快；使用方便，患者依从性较好；避免药物在胃肠道中的降解和肝脏的首过效应，生物利用度高。因此，鼻腔给药尤其适用于一些不宜口服的生物大分子药物如多肽或蛋白类药物，可作为替代静注给药的最佳途径，目前已成为国内外制剂领域研究的热点之一^[1]。

鼻腔给药的另一大特点是具有脑靶向性。近年来，随着对脑部疾病和脑靶向给药系统的研究不断深入，已证实可以通过鼻腔给药实现脑靶向。药物经鼻入脑的机制主要有：嗅神经通路、三叉神经通路、嗅粘膜上皮通路，药物经这三条通路可绕过血脑屏障（blood brain barrier, BBB）直接进入中枢神经系统（central nervous system, CNS）；此外还可以经血液循环通路、淋巴通路等间接通路先进入外周循环再通过BBB进入CNS^[2]。

鼻腔给药的有效性与鼻腔的生理解剖结构密切相关。人的鼻腔长度约12-15 cm，容积约15 mL，鼻粘膜总表面积约为150 cm^{2 [3]}。鼻中隔将鼻腔分为左右两个腔，根据功能和组织结构的不同可将鼻腔分为3个区域：鼻前庭、呼吸区和嗅区。鼻前庭几乎无吸收功能；呼吸区是鼻腔中最大的部分，其鼻粘膜上皮细胞下富含毛细血管和毛细淋巴管，药物可由此吸收进入系统循环发挥全身作用^[4]；嗅区位于上鼻甲，面积约为10 cm²，药物可由此吸收进入CNS^[5]。

鼻腔给药的吸收效率受多种因素的影响，包括鼻粘膜的功能状态、药物的自身性质、辅料、剂型等。已有大量的研究聚焦于通过改变以上因素来提高药物的吸收效率，如对药物分子进行结构修饰以优化其粒径和形态、使用吸收促进剂增加药物的渗透性、使用酶抑制剂抑制吸收部位的酶对药物的降解、使用生物粘附剂延长药物在鼻腔的滞留时间，使用凝胶剂、微球、脂质体、纳米粒等新剂型替代滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉剂等传统剂型^[4][6]。剂型能够影响药物在鼻腔中的滞留时间，从而影响药物的吸收。以目前临床上最常用的鼻用喷雾剂为例，鼻用喷雾剂是喷雾剂的一种亚型，使用时借助手动泵的压力（无需添加抛射剂）或其他方法挤出填充于特制给药装置内的药液，使其以较高的速度流至喷孔处并分散成雾滴喷出，将喷嘴对准鼻孔，雾状药液即可进入鼻腔并直接作用于鼻腔粘膜。鼻腔喷雾给药的优点在于喷出的药液雾滴粒径较小，在鼻腔内分布均匀，吸收起效快，而且给药后药物主要集中在鼻腔前部，不易被鼻粘膜纤毛清除，延长了药物在鼻腔内的作用时间，从而提高了生物利用度^[7]。

除了考虑剂型因素，还可以通过设计合适的给药装置进一步提升鼻腔给药的吸收效率。喷雾剂的给药装置通常由两部分构成，一部分是起喷射药物作用的喷雾装置，另一部分为盛装药物溶液的容器。常用的喷雾剂是利用机械泵进行喷雾给药的。手动泵主要由泵杆、支持体、密封垫、固定杯、弹簧、活塞、泵体、弹簧帽、活动垫或舌状垫及浸入管等基本元件组成。喷雾剂无需抛射剂提供动力，无大气污染，生产处方和工艺简单，产品成本较低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有良好的应用前景^[8]。

高密度脂蛋白（High density lipoprotein, HDL）是一种内源性的脂质运输物质，主要介导体内胆固醇逆转运，由胆固醇、磷脂单层、疏水性的脂质内核及两亲性的载脂蛋白（以apoA-I为主）组成。天然HDL具有良好的生物相容性和较长的半衰期，是一种理想的药物载体，然而其应用受到高昂的提取费用以及生物安全性问题的限制^[9]。盘状重组高密度脂蛋白（Discoidal reconstituted HDL, Disc-rHDL）是由内源性分离或体外合成的apoA-I与磷脂在体外重组形成的一种仿生脂蛋白，其结构与新生盘状HDL类似，即两条环状apoA-I分子呈反向平行嵌于磷脂双分子层上，因此拥有天然HDL的优势^[10]。本实验室将Disc-rHDL应用于鼻腔给药脑靶向治疗阿尔茨海默病（Alzheimerrsquo;s disease, AD），Disc-rHDL经鼻吸收入脑后可以通过解聚作用促使在神经元处沉积的神经毒性Abeta;寡聚体解聚为无毒性的单体形式，同时又可介导小胶质细胞吞噬并清除Abeta;，从而实现高效的脑靶向治疗AD。但在进行动物实验时，现有的简易自制鼻腔给药装置存在给药不方便、药液易流失、剂量不准确等问题，因此亟需设计一种新型给药装置解决以上问题，改善给药效果。

目前，国内外研究人员已申请了大量关于鼻腔喷雾给药装置的专利并且已有许多产品上市，如专利CN105999527A^[11]公开了一种鼻腔给药装置，包括输药导管以及位于导管首端的喷头和膨胀胶囊，可通过喷头实现鼻腔喷雾给药，并通过膨胀胶囊扩充鼻腔以使雾化药液在鼻腔内分布更均匀；美国Kurve公司^[12]也设计了一种名为ViaNase的经鼻药物输送装置，其由一个雾化器和一个喷雾瓶组成，该装置所产生的涡旋流可将药物从鼻粘膜输送到鼻旁窦，增强药物的穿透性，这种采用控制颗粒分散方法的结构紧凑的电子喷雾技术比传统喷雾瓶、吸入器、雾化器更舒适、更有效、雾滴更均匀、吸收效果更好。尽管鼻用喷雾剂已在临床上得到广泛应用，但目前已上市产品的给药装置仍存在结构设计不合理、药液雾化效果不好、单次给药剂量难以控制等问题，导致对某些特定疾病的疗效不佳，因此设计一种顺应性高、能够准确定量的鼻腔喷雾给药装置是十分必要的。

二、目的及意义