马来酸依那普利定时释放微丸的处方前研究文献综述

马来酸依那普利定时释放微丸的处方前研究

研究背景

随着时间生物学的发展，人们认识到人体的许多生理现象，如体温、心率、血压、肾功能、胃酸分泌、激素分泌等，均呈周期性节律变化。其中最常见的是以24小时为一周期的昼夜节律(Circadian rhythm)。随着时间药理学的发展，人们了解到与生物体正常生理功能的昼夜节律变化相对应，许多常见病的发生也呈近似昼夜波动的现象。因此，按照时间生物学的原理，根据人体生理、病理节律和治疗方法本身时间节律的特点，制订出最适时间的治疗方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，同时到最佳疗效，是目前研究老药新型的方法之一^[1-2]。

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。正常人血压呈明显的昼夜节律性，为双峰-谷型。即夜间血压最低，清晨起床后迅速上升，在凌晨4:00~6:00为包括高血压在内的一些心血管疾病的高发时段。其原因是清晨觉醒时，体内的儿茶酚胺水平和肾上腺素的分泌增高，收缩压、舒张压和心率增高，晚间各激素水平又降低，血压和心率随之下降。因此，理想的给药方案是定时释放式给药：睡前服用药物，经过夜间一段时滞后，在血压和心率增高前期快速释放药物，可以有效降低人体对药物的耐受性，达到高效治疗的目的。

文献综述

定时释放给药制剂是按照时辰药理学原理设计的，制剂在经过一个时滞(lag-time)后，于疾病即将发作之时快速、完全地释药。与控释系统相比，它的优点在于：能避免某些药物血浓长时间稳定在某一水平而产生不良反应和耐药性，同时能减少给药次数。因此，定时释放给药制剂在临床使用中具有积极意义^[3]。理想的口服定时释放缓释制剂是多次定时释放控释制剂，即按照生物节律的需要间隔特定的时间定量释出药物。现阶段的口服定时释放控释制剂的主要模式是2次定时释放控释制剂。由于第1剂量的药物可由普通速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型定时释放释药系统，又称定时释药制剂、择时释药制剂。

目前，经研究发现口服定时释放系统大致通过以下四种方法达到控释效果，包括：

1. 衣层控释：即在片心或丸心外面包一层能在特定条件下溶解或溶蚀的高分子材料。包衣材料包括亲脂性材料（如蜂蜡、巴西棕搁蜡）和水溶性高分子聚合物[如轻丙甲纤维素（HPMC)]，亲水性聚合物用于水不溶性药物，脂性或蜡质材料用于水溶性药物^[4]。

2. 衣层与崩解剂控释：在普通片心中加入崩解剂、溶胀剂或泡腾剂，有助于片心膨胀以产生内力，使衣层破裂，药物定时释放释放。常用的崩解剂是交联轻甲纤维素、淀粉羟乙酸钠和L-HPC，溶胀剂有HPMC，泡腾剂为柠檬酸一碳酸钙，包衣材料有乙基纤维素和醋酸纤维素。