热稳定染料合成文献综述

一、 拟研究问题：本项目拟合成一种热稳定的克酮酸染料用于的热疗及热控缓释，希望得到的克酮酸染料有较好的临床转化前景，可以用于肿瘤的治疗。

二、研究方法和实验设计：研究方法:文献调研，化学合成，并在细胞层面进行染料性能表征。

实验设计：材料：EDC﹒HCl，NHS，DIPEA，六氢异烟酸甲酯，2-噻吩硫醇，HOBT，哌啶，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，NaOH，HOAc，HCl，DMF，三氟乙酸，氘代试剂，DMSO，乙腈，氯仿，乙醚，甲苯，NH2-PEG-COOH（MW=1675），氨基酸，树脂，HBTU，克酮酸，透析袋。

仪器：电子天平，玻璃仪器，多肽合成仪，核磁共振氢谱，电子喷雾电离质谱，HPLC，全波长酶标仪，动态散射仪，透射电子显微镜。

1.CR780 (2,5-双[(4-羧基-piperidylamino)噻吩基]-克酮酸)的合成：(1)将2.15g (15 mmol)六氢异烟酸甲酯，1.16g (10 mmol) 2-噻吩硫醇混合物溶于10ml甲苯，在惰性气体保护下搅拌回流反应2h后冷却至室温，用正己烷和乙酸乙酯(5:1, v/v) 作为洗脱液在硅胶上通过柱层析分离进行纯化，得到浅黄色固体产物1-噻吩哌啶-4羧酸甲脂。

(2) 将10 ml 0.5 mol/L氢氧化钠溶液加入至0.45g (2 mmol)产品1并回流1h，冷却至室温后，用10%的乙酸溶液对反应混合物进行酸化，形成白色沉淀，过滤出白色沉淀，并用稀盐酸洗涤沉淀，然后在真空下干燥得到白色固体产物2 [1-(噻吩-2-酰基)哌啶-4羧酸]。

(3) 将211 mg (1 mmol)化合物2和71 mg (0.5 mmol)克酮酸溶解在10ml正丁醇和甲苯的混合物(1:1,v/v)中，120C搅拌1h。

混合物冷却后过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得到黑色固体CR780。

(4)所得CR780为微溶固体，为了得到相应的水溶性的钠盐，将84 mg (1mmol)碳酸氢钠加入到10 mL CR780 (1 mmol)的水溶液中搅拌30 min。