新型ASK1高选择性抑制剂的设计和合成文献综述

一.立题依据凋亡信号调节激酶(Apoptosis Aignal- Aegulated Kinase 1,ASK1)是一种丝裂原激活的蛋白激酶激酶，是MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)激酶激酶中广泛表达的成员，在细胞应激和免疫应答中起到非常重要的作用。

ASK1通过MAP激酶激酶(MKKs)的直接磷酸化激活JNK和p38通路。

ASK1在各种刺激下被优先激活，ASK1受到多种刺激包括脂多糖(LPS)、氧化应激(ROS)、内质网应激(ER)、钙离子流入、细胞因子(如肿瘤坏死因子alpha;)、Fas配体、GPCR激动剂等的多种刺激。

实验表明ASK1在炎症信号传导中的重要作用，同时过表达ASK1可诱导细胞凋亡，也可能促进分化。

大量使用ASK1缺陷小鼠的研究表明，ASK1在包括哮喘、急性肾损伤、神经退行性疾病、心血管、炎症性和代谢疾病以及氧化应激相关疾病的发病过程中具有重要作用。

最近研究表明，ASK1不仅参与调节细胞死亡，还参与细胞因子应答、细胞分化和免疫调节。

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是一种由于肝脏中脂肪过度积累而导致的疾病。

统计学研究发现，NAFLD发病率逐年上升，他被认为是未来全球主要的流行病之一。

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一种亚型，最终可能发展为肝硬化和肝细胞癌。