免疫检查点TIM-3的抑制剂筛选及结构研究文献综述

TIM3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白3）隶属于免疫调节蛋白TIM蛋白家族中的一种，具有典型的Ⅰ型跨膜蛋白结构，由包含五个非传统的半胱氨酸残基的经典N端免疫球蛋白可变结构域、黏蛋白茎、跨膜结构域和胞内具有人类白细胞抗原B相关转录因子3BAT3（HLA- B-associated transcript 3）结合位点的尾部组成。

1TIM家族蛋白不仅在人类中存在，在小鼠体内T细胞表面也会表达此类蛋白。

人类位于染色体5q33.2位置处的HAVCR1、HAVCR2和TIMD4基因分别编码人TIM家族蛋白中的TIM1、TIM3和TIM4蛋白，该基因所在染色体位置与调控机体过敏和哮喘发作的基因也有一定联系。

2TIM3蛋白作为T细胞表面的一种跨膜蛋白受体有多种能与其结合的配体，包括可溶形式的植物素9（galectin 9）、癌胚抗原相关的细胞黏附因子CEACAM1（carcinoembyronic antigen- related cell adhesion molecule 1）3、磷酯酰丝氨酸4和警报素HMGB1等。

5 TIM3蛋白胞内尾部第256位酪氨酸残基和第263位酪氨酸残基被认为是BAT3和酪氨酸激酶FYN的结合位点。

T细胞激活时，在细胞膜脂筏位置的TIM3蛋白会被募集到免疫突触处（T细胞与抗原呈递细胞相互作用是形成的特殊界面）。

正常情况下，人体效应T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞会对肿瘤细胞的抗原产生免疫监视和免疫应答反应，但T细胞表面的TIM-3起到会调控/限制T细胞活化，从而调控/抑制免疫反应的作用。

有关TIM3蛋白如何在机体中发挥免疫调节作用，现有分子机制解释如下：当TIM3蛋白未与其配体结合时，BAT3与其胞内尾部结合，并招募有催化活性的LCK，在这种状态下TIM3蛋白并不会干扰T细胞活化发挥免疫杀伤作用。

但当TIM3蛋白与其配体结合后，胞内Tyr256和Tyr263会在酪氨酸激酶ITK作用下磷酸化而导致BAT3释放，此状态下的TIM3分子会干扰T细胞的活化进程，诱导T细胞的凋亡从而发挥其在免疫过程中的调控功能。