紫杉醇自组装纳米粒的理化特性和初步生物学评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

1.紫杉醇的研究概况

紫杉醇是最早由Wani等从短叶红豆杉的树皮中分离并确定化学结构的一种天然抗癌药，在被揭示其对多种实体瘤具有抗癌特性和机制后，得到了广泛的关注^[1]。从理化性质来看，紫杉醇由于其独特的二萜类结构，难溶于水和许多溶媒^[2]，制备紫杉醇注射剂时需要添加助溶剂，具有一定的风险性，比如目前市售的泰素注射剂就添加了易发生严重过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为助溶剂。

从药理作用来看，紫杉醇的抗肿瘤作用主要通过稳定微管解聚以及结合游离微管蛋白使其装配形成微管来阻断维管束与微管组织中心的连接，破坏动态的微管系统，使有丝分裂中止或异常，阻断细胞周期，达到抑制肿瘤细胞增殖的效果^[3]。但由于紫杉醇本身肿瘤靶向性不强，体内毒性较大，易引起患者全身毒性。

近年来女性宫颈癌以及卵巢癌的发病率逐年上升，作为治疗该病症有效的化疗药物的紫杉醇又存在上述溶解度低，副作用严重等问题^[4]，因此研制高效低毒的紫杉醇制剂成为了研究热点。

2.纳米递药系统

纳米递药系统即是将纳米技术应用于药学领域后的产物。纳米载体是使用合适材料制成的纳米量级的、具有纳米特性的粒子。纳米药物的优点在于其小粒径、大比表面积、高表面反应活性、多个活性中心以及强吸附能力等，有利于增加药物溶解度；其通过改变膜转运机制还能提高药物经皮吸收及胞内药效的发挥，从而提升药物的生物利用度；延长药物作用时间，达到缓释效果；实现靶向给药，纳米颗粒可以增强肿瘤血管的通透性和滞留（EPR）效应，从而有效地渗透到肿瘤组织中，而相反地，正常组织的血管会阻止纳米颗粒的渗透^[5]，因此其在提高治疗药物在肿瘤部位的靶向性积累的同时也减少了它在正常组织中的生物分布；减少药物用量，缓解药物的毒副作用^[6]。所以，纳米递药系统一直是药剂领域的研究热点，它包含胶束、脂质体、纳米粒、亚微乳等。

胶束是指具有核-壳结构的纳米颗粒自组装形成的嵌段共聚物，康宁^[7-8]等人采用薄膜水化法制备线粒体靶向的紫杉醇TPP-PEG-PE纳米胶束。聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)是两亲性聚合物，在水溶液中可自发形成一种自组装胶束，亲水性PEG片段形成外壳，疏水性PE片段形成内核，可以装载亲脂性药物。王莹^[9]等人对双靶向紫杉醇聚酰胺聚合物胶束进行了体内评价，利用其在前期研究中已制备出的载药量为18.5%、以聚酰胺聚合物-聚乙二醇为骨架的叶酸/透明质酸双靶向载紫杉醇胶束来考察在小鼠的瘤内分布及抗肿瘤活性。实验基于EPR效应原理，将高分子聚合物与小分子化疗药物的偶联物通过药剂学手段结合到高分子材料表面，有效地缓解传统纳米粒的突释效应，并通过双靶向载药系统设计进一步提高PTX抗肿瘤作用，改善毒副作用。体内评价主要采用半定量的小动物活体成像实验，结果表明载PTX胶束抑瘤效果明显，略强于小分子PTX，载PTX胶束组小鼠的平均生存时间明显长于对照组和小分子PTX组，载PTX胶束组小鼠的生长期延长率显著高于对照组及阳性组。靶向性可以从肿瘤的荧光成像的实验结果看出随着时间的延长，荧光标记载PTX胶束的肿瘤部位荧光蓄积逐渐增多，均显著高于对照组，尤其在12h时及24h时最多，说明荧光标记载PTX胶束的肿瘤靶向性较好。由此可见，将高分子聚合物与小分子化疗药物PTX偶联，并以双主动靶向基团修饰载体后组装成的纳米胶束在改善体内抑瘤效果及肿瘤靶向标记等方面均是一种可行的途径。

亚微乳是指粒径在0.1-1mu;m范围的乳剂，属于较为稳定的O/W型乳剂，可供静脉注射^[10]。Nornoo^[11]等人制备了一种不添加聚乙烯蓖麻油的紫杉醇静脉注射剂，并对其一系列理化性质、体外释放情况、溶血性、体外抗肿瘤效果进行了考察，结果反应该制剂在提高生物利用度的同时显著降低了紫杉醇过敏的毒副反应。但市面上使用的亚微乳制剂如仍存在一定的安全风险，稳定性也不够。