YPST缓释片处方前研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

随着社会的发展，糖尿病患病率明显增加，已成为影响人类健康的重要疾病之一。糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10%是肾病变所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30%～40%的患者至少会发生一种并发症。鉴于糖尿病并发症对人类健康的巨大危害,目前如何治疗糖尿病并发症已经成为医药学界研究的热点。

1. 糖尿病并发症药物的研究进展

随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断探索,糖尿病并发症的治疗途径也已经由以往单一的增加胰岛素的降糖作用发展到现在的增加胰岛素受体敏感性、控制葡萄糖代谢、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物也随之产生。

1.1醛糖还原酶抑制剂

目前糖尿病并发症的明确机制尚不清楚,但人们普遍认为其与多元醇途径醛糖还原酶活性异常增强和糖基化终产物的增加有关。糖尿病患者的体内血糖浓度增高时，多元醇通路的活性将会增加，山梨醇聚集含量增加，山梨醇不易透过细胞膜，在细胞内累积，使细胞内渗透压增加，代谢失衡，最后会导致细胞破裂组织发生水肿，进而引发并发症。此外，多元醇通路活性增加，导致氧化型辅酶积累过多，形成氧化应激反应产生活性氧，活化磷脂肌醇信号途径(PKC)的特定异构体等一系列生化过程和炎症反应，引发糖尿病并发症。醛糖还原酶(AR)是多元醇通路的关键限速酶，当血糖升高时,醛糖还原酶被激活,促使体内的葡萄糖转化为山梨醇,诱导NADPH和肌醇缺乏、细胞水肿等一系列变化。醛糖还原酶抑制剂则可以抑制醛糖还原酶的活性，能有效的预防和延迟糖尿病慢性并发症的发生和发展。

目前，ARI已经成为糖尿病并发症尤其是周围神经病变领域的研究热点比较有前景的ARI是依帕司他、折那司他、非达司他。依帕司他1992年在日本首先进入临床,经过20年的应用，证明依帕司他是治疗糖尿病慢性并发症的-个安全高效的药物。依帕司他对醛糖还原酶具有选择性抑制作用,它能抑制糖尿病外周神经性病变患者红细胞中山梨醇的积累，可有效改善主观症状和神经功能，对于糖尿病并发的视网膜病变也有较好疗效。研究显示，糖尿病周围神经病变患者在服用依帕司他2年后，主观症状(自发性疼痛、麻木和感觉减退等)改善率为76%，神经功能的实际改善率为35%，依帕司他能显著抑制糖尿病周围神经病变的恶化。

1.2内皮素受体拮抗剂

内皮素有强烈而持久的血管收缩作用,它通过内皮素受体(ETR)起作用，在不同组织中存在不同的受体,进而介导不同的生物学效应，参与调节机体的多种生理及病理生理过程，与糖尿病并发症的发生密切相关。内皮素受体拮抗剂已在糖尿病并发症的临床治疗中取得了较好的效果。肾脏是合成内皮素的重要器官之一，肾小球膜细胞能促使内皮素mRNA表达并释放ET-1,通过ET、和ETg两种膜受体介导调节肾血管的张力，促进细胞增生，抑制肾髓质水、钠的重吸收，进而导致糖尿病肾病。

1.3他汀类降脂药

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,广泛应用于高血脂症的治疗。目前已上市的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。
现在对他汀类药物的研究显示，除了调节血脂,其对糖尿病并发症还具有改善血管内皮功能、抑制血栓形成、稳定动脉粥样硬化斑块等多种效果。此外，他汀类药物在DN的防治中也发挥了重要作用。据报道，用小剂量辛伐他汀对伴微量白蛋白尿的糖尿病患者进行长期的降脂治疗，可以显著降低尿白蛋白的排泄量。其可能的机理是,糖尿病并发症状态下肾脏TGF基因和蛋白表达增多，辛伐他汀可以降低TGF-B基因和蛋白表达，降低纤连蛋白的沉积，减轻肾小球的硬化，延缓肾功能的衰竭。