艾普拉唑的工艺优化研究文献综述

研究背景

在20世纪初期，以消化性溃疡为主的酸相关疾病一直是一种以外科手术为主要治疗手段的疾病。到1976年第l代的H₂受体拈抗剂西咪替丁的出现为酸相关疾病的治疗打开了新局面，使得这类疾病南外科治疗正式转向内科治疗。而1987年上市的质子泵抑制剂(PPI)奥美拉唑，更是给人们带来了更强大的抑酸药物。随着肘奥美拉唑构效关系的深人研究，此后相继上市了兰索拉唑、泮托拉哇、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。PPl得益成为酸相关疾病治疗的主导药物。

艾普拉唑，2-[[( 4-甲氧基-3-甲基) -2-吡啶基]甲硫酰基]-5-( 1H-吡咯-1-基) -1H-苯并咪唑，又名IY-81149，是由韩国一洋制药公司研制的一种新型质子泵抑制剂。其结构属于苯并咪唑类。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H 、K -ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H 、K -ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。作为奥美拉唑的S型异构体，具有特异性靶向作用，使其在抑制胃酸分泌、缩短食管暴露时间方面更具优势。主要用于治疗十二指肠溃疡和反流食性食管炎，由于其吡唑环和苯并咪唑环上有不同的取代基，其药理学和药动学性质与其他质子泵抑制剂明显不同。奥美拉唑碳酸氢钠胶囊和艾普拉唑肠溶片在临床症状缓解方面及不良反应发生方面无明显差异，两组的疗效相当，但在成本- 效果方面，奥美拉唑碳酸氢钠胶囊高于艾普拉唑肠溶片，后者成本更低，可为临床合理、经济用药提供一定的参考。在临床应用中，艾普拉唑无论是单独用药还是联合抗生素用药治疗消化性胃溃疡，其效果都要优于对照药物，在相同的药效下，艾普拉唑的给药剂量要更小。艾普拉唑与埃索美拉唑用于治疗反流性食管炎的效果基本一致,但艾普拉唑无不良反应成本,更占药物经济学优势，在2019年，丽珠集团将注射用艾普拉唑纳入了医保目录，此举的意义有：首先，不通过CYP2C19酶代谢，临床为其快代谢人群用药首选，其次，艾普拉唑相比其他药物有价格优势，最后加速了PPI市场的品种代替。艾普拉唑作为一种新的质子泵抑制剂，有比较好的应用前景，因此它的合成值得研究，由于传统合成工艺耗费大量的物力和时间，生产成本高且收率太低，易产生大量的废液，与绿色化学理念不符，所以艾普拉唑的工艺优化值得进一步的探讨与研究。

研究意义

在当前临床中，比较常用的质子泵抑制剂主要有泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑等。针对此些药物而言，其均存在如下共同缺点: 药效不理想，起效时间普遍偏慢，需经过多个半衰期后方能获得最大程度的抑酸效果，另外，还难以达到24h 平稳抑酸; 在日常进食时间，或者服药时，都有可能对整个药效造成影响，甚至还会对药代动力学参数产生异常影响，患者个体之间还存在着比较大药代动力学差异; 与其他药物之间存在着比较明显的相互作用。艾普拉唑实为一种新型的PPI，其相比于其他类型的PPI，在作用机制上基本相同，但因在苯并咪唑环与吡唑环上开展多种基团取代，使得此药在具体的药理特性上比较独特。艾普拉唑作为新型的质子泵抑制剂，其药效维持时间更久，效果都要优于对照药物，在等同的药效下，艾普拉唑的给药剂量要更小，在十二指肠溃疡患者的治疗方面，采用艾普拉唑肠溶片治疗的临床效果显著，成本相对较低，不仅能够降低不良反应发生率，而且能够改善患者疾病状况，在临床治疗中值得不断采纳和推广。综上，艾普拉唑颇具临床价值，但是通过现有的艾普拉唑合成工艺，虽然可以获得合格的产品，但由于其生产成本不菲，以及过程中产生大量废液，都与绿色化学理念背道而驰，故在本课题中，我们便对艾普拉唑的工艺优化进行研究，以获得更加环保低廉的合成工艺。

课题研究内容

1.首先查阅文献找到一些合成艾普拉唑的工艺方法，对比工艺之间的区别。

中国专利CN103073536A提供了一种艾普拉唑的制备方法，该方法通过中间体硫醚制得艾普拉唑，以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)与3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为原料，在有机溶剂中，在无机碱和催化剂条件下反应生成艾普拉唑中间体硫醚(式II)；艾普拉唑中间体硫醚(式II)在水和有机溶剂中，在无机碱和氧化剂条件下反应生成艾普拉唑。适用于产业化生产，需要特殊设备和特殊溶剂。

中国专利CN104650039A公开了一种合成艾普拉唑的方法，以2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）为起始原料与中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）对接、氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ）。由中间体硫醚（式Ⅱ）氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ），淬灭反应后，加入碱性水溶液搅拌萃取艾普拉唑（式Ⅰ），之后加入酸或盐调节艾普拉唑（式Ⅰ）的碱性水溶液的pH值至7-9，使之重新游离，用二氯甲烷或氯仿萃取，干燥，浓缩得到粗产品，加入有机溶剂对粗产品一次重结晶得到艾普拉唑（式Ⅰ）纯品。适用于工业化生产，需要大量物力和时间，无反复纯化，产品产率低。