光催化合成不饱和内酰胺文献综述

光催化合成不饱和内酰胺

摘要：四元环内酰胺是一种在抗生素中常见的有机结构，这种结构的抗生素因其毒性小且疗效好，是治疗感染性疾病的重要药物。如何高效安全无污染地合成beta;-内酰胺类化合物中的四元环内酰胺成为重要问题。传统的合成beta;-内酰胺类化合物基本的方法主要是beta;-氨基酸环化反应和Staudinger反应。近年来，过渡金属催化反应取得了巨大的突破，一系列利用过渡金属催化合成beta;-内酰胺类化合物。近来，光催化和C-H活化/酰胺化开始应用于合成beta;-内酰胺类化合物的也有少量报道。

关键词：四元环内酰胺； 光催化； beta;-内酰胺类化合物；

一、文献综述

四元环内酰胺是一种在抗生素中常见的有机结构，这种结构的抗生素因其毒性小且疗效好，是治疗感染性疾病的重要药物。我国是人口大国，也是抗菌素消耗最多和生产最多的国家。如何高效安全无污染地合成beta;-内酰胺类化合物中的四元环内酰胺成为重要问题。临床常用的青霉素及其衍生物、头孢霉素等药物都可以检测到这种结构。当侧链连接不同的基团，抗生素的抗菌谱和抗菌作用会发生变化，形成了不同类型的抗生素。beta;-内酰胺类化合物发挥抗菌作用的过程：抗生素的四元内酰胺环结构打开，与带有青霉素结合蛋白的细菌细胞壁结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。

目前合成四元环内酰胺结构的方法较多。

传统的合成beta;-内酰胺类化合物基本的方法主要是beta;-氨基酸环化反应和Staudinger反应。Staudinger烯酮环加成反应由德国化学家赫尔曼·施陶丁格于1907年发现并首先报道，于1940年具有beta;-内酰胺环系骨架的青霉素结构得以阐明被人们重视。因为原料易得^[1]，在早期合成四元环内酰胺过程中广泛运用。该反应通过烯酮和亚胺、烯烃或羰基进行[2 2]环加成反应得到四元环内酰胺。首先，亚胺以亲核试剂的形式添加到烯酮中形成两性离子中间体，其次，在逐渐闭环得到beta;-内酰胺环时产生立体选择性。两性离子中间体的直接闭环与亚胺部分的异构化的竞争导致立体选择性。闭环步骤可能是烯醇到亚胺部分的分子内亲核加成，受乙烯酮和亚胺取代基的电子作用影响。给电子烯酮取代基和吸电子亚胺取代基加速直接闭环，倾向于形成顺式-beta;-内酰胺；吸电子烯酮取代基和给电子亚胺取代基减缓直接闭环，倾向于形成反式-beta;-内酰胺。2016年，Porcheddu^[2]的课题组报道了利用仲胺在NCS催化剂催化下氯化、消去转化为亚胺，利用酸性氯化物在碱性条件下转化为烯酮，反应所得的亚胺和烯酮经过Staudinger烯酮环加成反应合成四元环内酰胺，并且以最高87%的产率合成28种四元环内酰胺衍生物。特别地，这个反应只适用于芳香族亚胺，使用脂肪族亚胺进行实验时结果并不稳定。（如图1）2014年，Ye^[3]的课题组报道了一种手性NHC催化剂，利用酮亚胺和烯酮在10%CsCO₃和10%NHC催化剂下，合成了具备良好对映选择性的应变螺旋四元环内酰胺，产率最大达92%，对映体过量99%，非对映选择性超过22：1。特别地，酮亚胺适合于该反应，醛亚胺反应性较差。在这个反应中，手性NHC催化剂通过一个自由羟基在反应的中间阶段和烯酮相互作用起催化作用，因此通过变化手性NHC催化剂，可以提高二元立体选择性和对映选择性。（如图2）N-杂环卡宾(NHC)在Staudinger烯酮环加成反应表现出良好的反应活性和选择性，相关研究增多。因烯酮前体的酸性氯化物有毒且对水敏感，难以处理，目前已经研究用更实用的试剂代替，例如Jarrahpour^[4]的课题组报道了手性亚胺和手性羧酸非对映选择性合成手性beta;-内酰胺。首先将手性羧酸（其中手性羧酸是在alpha;位安装薄荷醇部分以产生手性的）和非手性亚胺在TsCl的作用下于Et3N下反应，产物非对映选择性为60:40，顺式居多。其次，将手性亚胺和非手性羧酸在同样的条件下反应，产物的非对映选择性为55:45。最后将手性亚胺和手性烯酮反应，观察到产物的非对映选择性高达100%，但是产率中等，为60%，拓展四元环内酰胺衍生物13种。（如图3）

图1 用于亚胺和乙烯酮的2°胺和酰氯前体