基于壳聚糖衍生物纳米粒的基因递送载体文献综述

一、课题背景

安全高效的递送载体是影响基因药物体内外疗效的主要因素。一方面基因带负电，与荷负电的细胞膜之间存在静电排斥，难以进入细胞内，另一方面基因易被体内核酸酶降解，稳定性较差，故合理设计可保护其稳定性并高效递送基因的安全性良好的载体是提高基因药物疗效的关键^[1]。

壳聚糖是生物可降解、无免疫原性的天然阳离子多糖，已被用作质粒DNA（pDNA）、小分子干扰RNA（siRNA）等基因药物的递送载体^[2]，能有效缩合基因药物，形成纳米粒。但壳聚糖作为基因递送载体存在生理条件下溶解性差、荷电量低、靶向性差、胞内难以解离等缺陷^[3]，需对其进行功能性修饰，以提高基因递送效率。

壳聚糖富含活泼羟基和氨基，易被共价修饰，常见的修饰基团包括：（1）质子化基团，如季胺基团修饰壳聚糖，得到的壳聚糖季铵盐（TMC）在较宽pH范围内的水溶液中可溶解，荷较强正电；（2）靶向基团，可特异性识别靶细胞表面相应的受体，促进细胞摄取；（3 ）缓冲基团，利用质子海绵效应可提高基因药物的内涵体/溶酶体逃逸能力，减少胞内降解^[4]；（4）敏感性基团，可实现药物的特定环境的定位释放。

二、研究内容

合理设计不同精氨酸修饰度的壳聚糖季铵盐-精氨酸共聚物（TR）载体，以iSur-pDNA为模式质粒，制备纳米粒，表征其性质。

1选题依据

提高质粒DNA（pDNA）的细胞核分布是增强该类DNA药物药效的重要途径^[5]。依据精氨酸的穿膜效应和精氨酸残基的核定位功能^[6]，本课题选择精氨酸为功能性修饰基团，初步探究TR作为pDNA递送载体的可行性。

以iSur-pDNA为模式质粒，Survivin蛋白是一种凋亡抑制蛋白，与肿瘤多药耐药性相关。质粒iSur-pDNA进入细胞核后表达Survivin shRNA，沉默Survivin基因，抑制Survivin蛋白表达，从而促进肿瘤细胞凋亡^[7]。