连接肽长度对CAR-T介导的细胞毒性杀伤的影响文献综述

摘要 伴随着肿瘤免疫疗法的大热，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为其中极有前景的代表，是目前该领域的研究热门之一，也是较为有效的治疗肿瘤的方法之一。

经过基因改造之后的T细胞具有独特的优势，较之传统的化疗、放疗以及早期的细胞疗法，显示出诸多优越性，如较好的耐受性，较长的持续时间，但同时也存在细胞因子风暴、脱靶效应、脑病等副作用，甚至导致病患死亡。

本文将从CAR-T的发展过程及存在的问题，做一简要综述，并对其未来的发展进行展望。

关键词 CAR-T；嵌合抗原受体；肿瘤；免疫疗法《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。

肿瘤的免疫疗法被认为相比传统的化疗、放疗具有更好的前景，肿瘤免疫疗法主要包括免疫调节剂、免疫检验点阻断疗法、肿瘤疫苗以及过继性细胞疗法。

而其中过继性细胞疗法近年来发展迅速，前有LAK细胞、CIK细胞等非特异性杀伤肿瘤的细胞疗法，但目前研究最为热门的当数嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) T细胞，因病人对其有着较好的耐受性，治疗效果持续时间也较长，显示出了巨大的潜力。

1. CAR-T简介CAR-T是利用基因改造技术使得自体T细胞表达肿瘤特异嵌合抗原受体，然后将体外制备的T细胞回输到病人体内，CAR-T能够特异性识别肿瘤细胞，发挥细胞毒性杀伤靶细胞，从而起到治疗肿瘤的效果。

早期研究表明，肿瘤细胞可以通过下调自身MHC的表达，发生肿瘤免疫逃逸[1]，而CAR-T以非MHC限制性的方式结合肿瘤抗原，恰好解决了这个问题。

1.1第一代CAR-T早在1989年， Eshhar研究小组[2]就将抗体的可变区与T细胞受体（TCR）的恒定区融合形成嵌合受体。

后来为了提高效率，改用单链法，具体的做法是，将针对特定抗原的单链Fv结构域（single chain Fv, scFv）和FcεRI受体（gamma;链）或CD3复合物（zeta;链）胞内结构域融合形成嵌合受体基因，在T细胞内表达，即第一代CAR-T。