针对新冠病毒S蛋白的多肽设计文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 选题的目的与意义：

2019年12月，湖北省武汉市发生了几例由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。随后在2020年初，疫情在国内和其他国家暴发并且迅速流行。截止到5月5日24时，中国已经有84404个确诊病例，而海外则有3561487个确诊病例^[1]。疫情的快速发展使得治疗药物的研发变成了迫在眉睫的事情。 本课题将根据S蛋白结构，使用计算机辅助药物设计的方法，设计和筛选能结合S蛋白的多肽抑制剂，以期能阻断S蛋白与ACE2受体的结合，起到抗病毒作用。同时，本课题对于未来研发抗冠状病毒药物，预防冠状病毒大规模感染事件再次爆发具有重要意义。

1. 国内外研究现状：

冠状病毒是一种常见的动物病毒，很多常见的家畜或野生动物都能携带，其中部分病毒由于进化或变异等原因具有了感染人类的能力，目前共有7种冠状病毒被证实于感染人的能力：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和这次爆发的2019-nCoV。其中三种病毒有较强的人传人能力：SARS-CoV和MERS-CoV和2019-nCoV。在对于这三种病毒的研究中，人们发现冠状病毒人传人的特性是由其衣壳表面棘突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面受体的相互作用实现的。因此病毒S蛋白与宿主细胞表面受体的相互作用可以定量的评价病毒的人传人能力。而S蛋白也被认为可作为筛选抗新冠病毒药物作用的靶标。除了与宿主细胞受体结合外，宿主蛋白酶通过S₁/S₂位点和S₂⁰位点的裂解启动S蛋白是另一个调节趋向性和致病性的重要原因^[2]。

在日内瓦时间2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)将其命名为SARS-CoV-2，原病毒名2019-nCoV不再使用^[3]。

SARS-CoV-2被归类于网巢病毒目冠状病毒科，属于beta;属，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径为50~200nm，为单链正股RNA病毒^[4]。

新型冠状病毒可通过飞沫、接触、空气和粪口进行传播。早期病人的临床表现主要为发热、乏力、咳嗽，少数患者还会有鼻塞、流涕、咽痛腹泻等症状。严重的感染者会在一周以后进展到呼吸困难，甚至出现急性呼吸窘迫综合征，呼吸衰竭，从而导致死亡。目前尚无特效疫苗及抗病毒药物，疫苗研发有其周期及规律，短期无法应用于临床。新冠肺炎诊疗指南推荐可试用alpha;-干扰素、洛匹那韦/利托那韦^[5]。我国目前已经有三个疫苗获批进入临床试验，这三个疫苗分别是陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗，武汉、北京的两个灭活疫苗^[6]。

在疫情初期，最先能够检测出病毒的方法是高通量测序技术，但是此技术成本高、耗时长，不适合用来作为大规模样品检测的手段。在借鉴了国外以前面对疫情的经验后，实时荧光定量(RT-PCR)技术因其可高效、快速的完成样品检测，并且灵敏度高、特异性强，可大规模推广使用，成为了首推的检测方法^[7]。

新型冠状病毒和SARS病毒都是依赖于病毒表面的S蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，才能够进入细胞。研究表明，新型冠状病毒的S蛋白与ACE2的亲和力是SARS病毒的S蛋白与ACE2的亲和力的10~20倍^[8]。可能正是由于新型冠状病毒S蛋白与ACE2的高亲和力，使得新型冠状病毒在人与人之间的传播变得更加容易。

在疫情早期阶段，我国科学家就从5名患者体内获得了病毒的全长基因组序列。这些序列几乎完全相同，与SARS-CoV具有79.6%的同源性。此外，研究员发现SARS-CoV-2与蝙蝠冠状病毒在全基因组水平上有96%相同。

病毒基因组由6个主要的开放阅读框(ORFs)组成，这些开放阅读框与冠状病毒和其他一些辅助基因相似。进一步分析表明，SARS-CoV-2的部分基因与SARS-CoV的核苷酸序列同源性不足80%。然而，用于CoV物种分类的ORF1ab中7个保守的复制酶区域的氨基酸序列在SARS-CoV-2和SARS-CoV之间的一致性为94.4%，说明这两种病毒属于同一物种SARSr-CoV。