基于III期临床药物INCB024360寻找新型IDO1小分子抑制剂文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

近年来，因免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)以及肿瘤浸润淋巴细胞的过继性细胞疗法在多种肿瘤中的显著疗效，使肿瘤免疫疗法成为新兴抗肿瘤疗法。目前在临床开发和市场上可用的肿瘤免疫疗法主要是抗体等大分子生物制剂。而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，也逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中一个重要的研究领域。吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是介导色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，在多种肿瘤组织中存在过度表达现象，这是肿瘤细胞逃避疫系统监测的重要方式，IDO1的高表达也与多数肿瘤的不良预后有关。IDO1广泛存在于人体内各种组织中，但主要在免疫系统的细胞和肿瘤细胞内表达。IDO1的过度表达与多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病( 如阿尔茨海默氏病) 、年龄相关性白内障和艾滋病毒性脑炎等。4-氨基-N-( 3-氯-4-氟苯基) -N-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒(INCB024360)是人们在研究吲哚胺新型抑制剂时发现的一种含有羟胺结构的强力抑制剂。细胞实验显示，INCB024360可以选择性地抑制人体内的IDO1，而不影响其他相关的酶，如IDO2和色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)。因此，INCB024360作为选择性IDO1抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。

1.1 IDO1结构与功能

在人体中，L-Trp是维持多种细胞功能的必需氨基酸。L-Trp一旦被摄取，可通过4种机制代谢：脱羧为色胺，蛋白质合成，5-羟色胺途径和犬尿氨酸途径。其中，犬尿氨酸途径负责代谢哺乳动物饮食摄取的95% Trp。而IDO1是由位于人类第8号染色体上IDO1基因编码的含403个氨基酸的单体蛋白，其作用于L-Trp沿犬尿氨酸途径代谢的第一步，也是限速步骤。含亚铁血红素的IDO1与氧分子共同作用，催化L-Trp吲哚环的2，3 -双键氧化裂解，产生 N-甲酰-L-犬尿氨酸，随后,通过甲酰胺酶去甲酰化产生重要代谢物L-犬尿氨酸(KYN)，KYN通过3种不同的酶进一步转化为其他代谢物。其中，犬尿氨酸氨基转移酶 (KAT)可使KYN转化为犬尿烯酸(KYNA)，犬尿氨酸3-单加氧酶 (KMO)可将KYN氧化为3-羟基-L-犬尿氨酸，进而产生黄尿烯酸，而犬尿氨酸酶可将KYN氧化裂解为邻氨基苯甲酸，随即转化为2-氨基黏康酸、2-吡啶甲酸、喹啉酸(QA)和最终的NAD 等一系列L-Trp代谢产物。

1.2 IDO1 和肿瘤免疫耐受的关系

研究表明，L-Trp代谢的犬尿氨酸途径在免疫调节过程中具有重要作用。IDO1 作为犬尿氨酸途径的限速酶，在多种肿瘤组织中存在过度表达现象，这是肿瘤细胞逃避疫系统监测的重要方式，IDO1的高表达也与多数肿瘤的不良预后有关。体内外研究表明，IDO1抑制剂能够提高放疗、化疗及其他肿瘤免疫疗法的治疗效果。近年来，功能相关的色氨酸 2，3-双加氧酶(TDO)也具有类似的免疫抑制作用，但主要异常表达于肝癌中。而IDO1的同源物吲哚胺 2，3-双加氧酶2( IDO2)催化L-Trp代谢的活性极低，在病理状态下也基本不存在异常表达现象，目前其是否与肿瘤免疫耐受相关仍存在争议。因此，在这3种酶中，IDO1是最具潜力的治疗靶点，研究者们直接把IDO视为IDO1。在炎症反应中，多种炎症细胞因子尤其是IFNgamma; 能够诱导IDO1的表达，加速L-Trp 的代谢，IDO1作为免疫应答的一部分，通过消耗病原体生长所必需的色氨酸，保护宿主免于病原体的感染。而在肿瘤组织中， 肿瘤细胞也能利用IDO1的这一功能，抑制机体的免疫应答反应。

1.3 IDO抑制剂

目前IDO1抑制剂主要包括以下几类：

1.色氨酸类似物；2.苯基咪唑及其衍生物；3. N-羟基脒类；4.噻唑并三唑和咪唑并噻唑；5. 苯基苯磺酰肼类。