VEGFR-2/NF-kB双重抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，致死率仅次于心血管疾病。同时，癌症治疗常常伴随较高的经济费用。现有的肿瘤治疗方法主要包括：手术、化疗、放疗和免疫疗法。其中传统的化疗和放疗，组织选择性差，体内分布广泛，常伴有严重的全身性毒副作用，限制了其在临床上的使用效果。因此，寻找新的疗效好、毒副作用小、针对特定分子靶标的抗癌药物，就成为了十分迫切的需求。

在肿瘤的生长过程中，通过血液流动带来氧气和营养是必需途径，因此通过阻断肿瘤血管生成的方式，可以有效抑制肿瘤的生长。涉及肿瘤血管生成的生长因子有很多，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）及其受体VEGFR-2作用较强，是抗肿瘤血管生成研究的主要靶点^[1]。VEGF家族成员主要有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，和胎盘生长因子PIGF。VEGF家族除了影响血液淋巴循环系统外，还对其他器官系统例如神经系统、肺、肾脏等起到重要作用，它们可以选择性地结合VEGFR-2结合。VEGFR-2是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要存在于血管内皮细胞中，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中在血管内皮细胞中以VEGFR-2为主。当VEGF与相应的VEGFR-2结合时，诱导受体发生二聚化，进而激活受体胞内结构域中酪氨酸残基发生自磷酸化。磷酸化的酪氨酸和周围氨基酸残基组成下游因子的结合位点，并启动各种胞内信号转导途径，激活下游级联反应，从而引起内皮细胞功能变化^[2]。VEGFR-1在胚胎过程中可以调节VEGF-A与VEGFR-2结合，从而促进血管生成，还在造血祖细胞招募和单核细胞迁移中起到重要作用^[3]。VEGFR-2和VEGFR-3主要调节血管和淋巴管内皮细胞的功能。

VEGFR是一种膜镶嵌蛋白，包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。当VEGF与VEGFR结合后，受体发生同源或异源二聚化，酪氨酸残基发生自磷酸化，激活下游多个级联反应，引起相关功能变化。这些变化会刺激肿瘤细胞和肿瘤周围内皮细胞中VEGF和VEGFR-2的表达活性，使其增高，因此为干扰VEGF/VEGFR-2信号转导来治疗肿瘤提供理论基础。

1. 要解决的问题

VEGFR-2-TKI对肿瘤血管生成有良好疗效，但是发现，肿瘤对该类TKI产生了耐药性。我们设计合成VEGFR-2/ NF-kappa;B靶点抑制剂，通过协同作用提高抗肿瘤活性，期望可以克服肿瘤对VEGFR-2 TKI的耐药性。

1. 可行性分析

现在靶向VEGF/VEGFR-2通路的药物主要有抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中贝伐单抗(Bevacizumab) 是FDA批准的第一个用于抗血管生成以治疗癌症的药物。贝伐单抗可以连接并中和人VEGF-A和生物活性蛋白水解片段^[4]，阻断VEGF-A和VEGFR-2的结合，进而起到抑制肿瘤血管生成的作用。此外，近年来针对VEGFR-2的酪氨酸酶抑制剂成为研究的热点，已经批准上市的药物有索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）和凡德他尼（Vandetanib）等（图1），它们都是多靶点抑制剂，作用于VEGFR-2、PDGFR和c-Kit等酪氨酸激酶。

图1. 部分获批上市的VEGFR-2抑制剂

虽然这些小分子酪氨酸激酶抑制剂已经取得了很大进展和成就，但是在临床使用过程中仍不可避免地出现了耐药现象，限制了其疗效。