多肽/蛋白质类药物跨血脑屏障给药研究进展文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．课题研究的意义

以多肽和蛋白质为信号的物质在我们的机体中起着重要的作用。神经多肽是一类在外周和中枢神经系统起特殊传递作用的神经递质。因此，天然和合成的神经多肽在神经类药物研究方面具有潜在的重要意义。而单克隆抗体则代表另一种类型的蛋白质，它可以用来作为诊断或治疗疾病。虽然在理论上能够期待其生物活性，但是在实际应用中还是不如中枢神经系统药物，其主要的原因是较差的生物膜的渗透性。血脑屏障(BBB)是机体最重要的屏障之一。血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在使95％的药物无法从血液中进入脑组织，限制了中枢神经系统(CNS)药物的作用。BBB由毛细血管内皮细胞、内皮细胞紧密连接、星形胶质细胞的足突和基膜组成，存在于血液和脑组织间，其中毛细血管内皮细胞和细胞间紧密连接是BBB的基本结构成分。不同于外周毛细血管内皮细胞，毛细血管内皮细胞紧密连接，缺乏孔道转运，使一些亲水性物质无法通过BBB；而一些脂溶性的小分子物质容易通过被动扩散方式进入脑内。对于分子量较大的亲水性的多肽和蛋白质类药物，基本上不能通过简单扩散通过血脑屏障。BBB 不仅可以阻止有害的物质进入脑内，还可以选择性地将有害物质或过剩物质泵出脑外，为脑组织提供了一个相对稳定的内环境。

二．课题研究现状

对于中枢神经系统(CNS)疾病，如阿尔茨海默症(AD)、帕金森症(PD)和癫痫等，必须使药物穿过血脑屏障才能达到治疗目的。考虑到全球神经类药物的潜在庞大市场及能穿过BBB 的CNS 药物的稀少，研究和发展跨BBB 药物转运技术将成为学术研究方面的当务之急。跨BBB药物转运问题已引起了很多科学家的兴趣，从一些简单的制备脂溶性分子到纳米技术的应用，通过脂质体提高脑血管膜的流动性，化学修饰或通过渗透压法打开血脑屏障等，新的方法不断被人们发现。本文将就BBB 的结构特性、穿透BBB 的方法及其研究进展等进行介绍，为后来新方法的发现提供参考。本文通过对蛋白质类药物跨血脑屏障的方法进行总结，为将来蛋白质类药物治疗中枢神经系统疾病做出展望。

三．课题主要内容

1.BBB的发现和结构以及蛋白质类药物通过BBB可能面临的困难

2.蛋白质类药物通过BBB的方法

2.1创伤性方法：直接脑室给药法，通过外科手术在脑室导管内植入药物：暂时打开BBB法，通过在颈动脉灌注高渗溶液。

2.2基于药理学方法：提高蛋白质和多肽的脂溶性，提高他们通过BBB的能力。这种方法可以通过对多肽分子本身进行化学修饰来提高它的脂溶性或者将多肽分子包含于较小的脂质体中。